藥企在AI賦能下也取得了一些突破。2020年2月，英國Exscientia公司稱其已利用AI開發(fā)出首款臨床前候選化合物DSP-1181，并于同年3月開始進入臨床試驗階段。相比于傳統(tǒng)研發(fā)模式動輒數(shù)年，AI助力下只用了1年時間。

在AI制藥的價值被初步認可的同時，美國一二級市場的投資熱也傳導(dǎo)到國內(nèi)。

薛定諤（Schrodinger）、Relay Therapeutics兩家AI制藥企業(yè)先后上市。兩家公司如今市值都在50-60多億美金左右，薛定諤的股價從首發(fā)價17美元，一度漲到近百美元。

除了給一直在觀望但不知從何下手的投資人們更大的信心外，兩家上市公司的商業(yè)模型和估值邏輯也讓其有了基本的參考。

國內(nèi)先是晶泰科技拿到了輝瑞訂單，并很快獲得了軟銀的超3億美金超大額融資。這迅速鼓舞了國內(nèi)整個一級市場的投資，AI制藥創(chuàng)新企業(yè)開始頻繁融資，紅杉、經(jīng)緯、五源、啟明、高榕等主流基金幾乎扎堆出現(xiàn)，且大多押注了一個賽道的多家企業(yè)。在多方追捧下，晶泰科技的估值也到了10億美金，一些早期的企業(yè)估值也漲到了上億美金的地步。

智化科技創(chuàng)始人&CEO夏寧認為，科創(chuàng)板對于醫(yī)療醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的支持，也在其中起到了一定的利好作用。

數(shù)據(jù)來源于企名片、IT桔子，歡迎補充指正

擅長捕捉機會的巨頭也都紛紛涌了進來。騰訊成立云深智藥、百度成立百圖生科、阿里云與全球健康藥物研發(fā)中心合作開發(fā)AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺，而華為、字節(jié)跳動也在積極布局。

從 AI 制藥領(lǐng)域融資交易率來看，中國已經(jīng)成為了除美國外最大的新興市場。近 5 年來在 AI 制藥領(lǐng)域有 50.6% 的融資交易發(fā)生在美國，中國則占據(jù)9.4% 。

全球不同國家AI制藥企業(yè)投融資分布圖

而這場AI制藥熱還將持續(xù)下去。

2020底，AlphaFold 2成功預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，解決了科學(xué)家們半個世級未破解的難題。2021年初，英矽智能（Insilico）也宣布，其全球首次利用人工智能發(fā)現(xiàn)了一種全新機制的用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床前候選化合物。

至此，AI沒有創(chuàng)造性的質(zhì)疑聲被消除。AI制藥幾乎成為了沒有人敢錯過的賽道。

AI制藥創(chuàng)新群像

AI制藥是一個挺復(fù)雜的過程。

一般一款新藥上市可大致分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、審批上市四個階段。而計算機就需要從靶點開始的藥物分子挖掘過程中，找到合適的環(huán)節(jié)，以及匹配該環(huán)節(jié)的技術(shù)手段，將原本全靠科學(xué)家或者其它人工的“手動化”變?yōu)椤白詣踊薄?/strong>

高健凱提到，不同環(huán)節(jié)的Know-how差異很大，導(dǎo)致所需要的技術(shù)架構(gòu)幾乎完全不一樣。這也就解釋了為什么大多數(shù)AI制藥企業(yè)選擇從一兩個單點切入。所以到底哪些環(huán)節(jié)更有“價值”或更有商業(yè)潛力是創(chuàng)新企業(yè)首先要考慮的問題。

1.在未來潛力和商業(yè)化落地中如何平衡？

細分下來，AI等計算可應(yīng)用在靶點發(fā)現(xiàn)，化合物篩選、化合物合成、晶型預(yù)測、制劑研發(fā)等多個環(huán)節(jié)。

小飯桌根據(jù)公開資料統(tǒng)計了部分AI制藥企業(yè)的布局環(huán)節(jié)。從圖中不難看出，藥物發(fā)現(xiàn)階段的靶點發(fā)現(xiàn)和化合物篩選這兩個藥物發(fā)現(xiàn)的最核心環(huán)節(jié)，也是參與者較多的環(huán)節(jié)。

康邁迪森CEO萬小波分享到，在藥物研發(fā)相對成熟的歐美國家中，目前一些大藥企更關(guān)注的往往是復(fù)雜疾病的新的藥物靶點發(fā)現(xiàn)。比如AI新藥研發(fā)公司 insitro利用機器學(xué)習(xí)在至今無藥可醫(yī)的疾病當(dāng)中致力于找到一個新的可成藥的靶點。雖然團隊只有30多個人，但已經(jīng)與吉利德科學(xué)和BMS都達成了合作，并于上周（2021年3月16日） 完成了4億美金超大額融資,這透露出AI在全新藥物靶點發(fā)現(xiàn)是非常有潛力的方向。

但靶點發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)雖然潛力很大，也意味著難度更大，且驗證周期會很長，一般一個創(chuàng)新的靶點的發(fā)現(xiàn)通常需要花費4~5年時間和數(shù)千萬甚至數(shù)億美元的投資。

現(xiàn)階段用不成熟的技術(shù)來做最難的事情，是不是最好的選擇，值得商榷。對于一家初創(chuàng)企業(yè)而言，現(xiàn)階段需要在未來潛力和商業(yè)化落地上做出權(quán)衡。

因此很多公司在致力做靶點前，先選擇的是確定靶點后也相當(dāng)重要的其它藥物研發(fā)環(huán)節(jié)。

比如在分子設(shè)計和篩選環(huán)節(jié)，大家該如何從10^60的化學(xué)空間中，找到合適的數(shù)十種？康邁迪森和薛定諤邏輯類似，其用基于物理學(xué)原理的模型來研究蛋白質(zhì)和小分子三維相互作用關(guān)系；而費米子科技選擇差異化的分層模型，專注于數(shù)據(jù)的爬取和數(shù)據(jù)化。

億藥科技則采用逆向思維，先發(fā)現(xiàn)功能化合物，再去發(fā)現(xiàn)靶點。具體來說，其通過基于藥物基因組學(xué)和深度學(xué)習(xí)的DLEPS系統(tǒng)適用于靶點不明確或不夠有效情況下的藥物研發(fā)，先通過基因指紋的聯(lián)系預(yù)測化合物藥效，在細胞或者動物上驗證有效后，再通過計算、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)來反推其作用的詳細機制，該方案可以從源頭發(fā)現(xiàn)新靶點，進而進行first-in-class的藥物研發(fā)。

該方案目前也提交了具有護城河作用的專利。在非酒精性肝炎（NASH）和延長壽命的研發(fā)中，億藥科技既找到了有效的小分子化合物，又發(fā)現(xiàn)了新靶點。

拿到了篩選好的分子后需要做有機合成，這就是智化科技切入的環(huán)節(jié)。在技術(shù)路徑上，以往有兩種模式，一是依賴于完全深度學(xué)習(xí)算法，雖然自動化高，但是可解釋性較差，模型準(zhǔn)確度較難提升。二是專家規(guī)則的技術(shù)路徑，需要人工去寫大量的規(guī)則，再用機器來利用這些規(guī)則再做判斷和選擇，這樣雖然解釋性和準(zhǔn)確度提升了，但是效率變差了。因此智化中和了二者，做到既有數(shù)據(jù)又有規(guī)則。

但相對而言，分子設(shè)計的驗證周期依然很長，到成藥基本還要兩三年。在光速中國助理合伙人高健凱看來，大家都在扎堆做小分子，所以該領(lǐng)域的競爭較為激烈，但相對來說，這其中的核心價值驗證也挑戰(zhàn)較大，怎么評估和選擇也會是個難題，最終值得押注的可能只有頭部的小分子平臺。

所以還有一類企業(yè)選擇了離驗證更近的臨床前研究階段。

畢竟從先導(dǎo)化合物優(yōu)化到真正成藥的過程，還要解決藥性問題。晶泰科技切入的是晶形預(yù)測。而劑泰醫(yī)藥便從制劑開發(fā)和藥物遞送切入。

劑泰醫(yī)藥賴才達提到，受限于高通量數(shù)據(jù)平臺的壁壘，該環(huán)節(jié)還沒有任何一家AI企業(yè)去突破，因此這也成為了他看到的機會點。劑泰醫(yī)藥打造了高通量數(shù)據(jù)平臺，讓劑泰的數(shù)據(jù)量遠遠大過傳統(tǒng)專家能夠產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量，“我們一周可以產(chǎn)生到萬級的數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)情況下可能只有百級的數(shù)據(jù)?！?/p>

在不同的應(yīng)用環(huán)節(jié)，技術(shù)路徑也具有很大的差異化。峰瑞資本執(zhí)行董事馬睿表示，是不是所有的環(huán)節(jié)都適合AI，如果AI不合適又該怎么解決，也是需要進一步思考的核心問題。

2.是基于第一性原理用物理計算，還是基于數(shù)據(jù)用AI?

一般物理計算精度非常高，但對于算力的要求也非常高。所以，物理計算更適合確定靶點之后，更精準(zhǔn)地挖掘。而AI的方法則是在數(shù)據(jù)條件允許的情況下，能夠快速探索，找到更多用于后期精準(zhǔn)計算和實驗測試的源頭。

馬睿提到，AlphaFold 2之所以能通過AI成功預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，是因為雖然蛋白的種類很多，但是蛋白折疊的形式也一共只有1800多種，AI足以理解這個問題。但是蛋白產(chǎn)生小分子過程中，目前已有的公開數(shù)據(jù)集只有幾萬，而化學(xué)空間則是10^60方，在他看來，分子設(shè)計和篩選環(huán)節(jié)更適合物理計算，而非AI。

但這不意味著物理計算和AI各自為營，相反是相輔相成。

比如賴才達在一次公開直播提到，微球釋放的過程在體外可以用第一性原理模擬，但微球在體內(nèi)的反應(yīng)，整個過程的復(fù)雜度非常高。這一塊IVIVC（體內(nèi)外相關(guān)性）就要透過不同的注射地點、輸送的途徑等等數(shù)據(jù)，來做一些預(yù)測模型，需要把AI和第一性原理結(jié)合起來。

總結(jié)來看，AI更適合存量數(shù)據(jù)多的環(huán)節(jié)、以及高通量環(huán)節(jié)。比如虛擬分子產(chǎn)生、批量的性質(zhì)預(yù)測，包括可合成性評價、自動化合成等領(lǐng)域。

3.是賣工具還是淘金？

除了切入的環(huán)節(jié)和技術(shù)路徑不同之外，AI制藥企業(yè)究竟如何定義自己的商業(yè)模式。幾乎每一個創(chuàng)業(yè)者或者投資人都會被問到這樣的問題：做完技術(shù)服務(wù)后還要不要自己做產(chǎn)品？

了解這個問題之前，我們可以先看美國薛定諤（Schr?dinger）和Relay兩家上市公司的運營模式和對應(yīng)的估值。

無論是薛定諤（Schr?dinger）和Relay，一方面都為藥企、CRO機構(gòu)等提供SaaS類的軟件服務(wù)，另一方面也都有自主研發(fā)的管線。

但由于薛定諤自主研發(fā)的管線還在發(fā)現(xiàn)階段，而Relay自研的三款產(chǎn)品中，有兩款處于兩床階段，兩種估值上產(chǎn)生了很大的區(qū)別。前者主要還是按照SaaS企業(yè)的估值邏輯，而后者則是藥企的估值邏輯。

基本上可以判定，市場上的所有AI制藥企業(yè)的走向不是Schr?dinger就是Relay模式。

從我們采訪的幾家企業(yè)模式來看，像劑泰、億藥、費米子都有自研管線，其中，劑泰有5-10個管線，聚焦在中樞神經(jīng)疾病、慢性腎病、慢性感染性疾病等領(lǐng)域。賴才達透露，今年劑泰就會把一個管線從零帶到臨床，預(yù)計到明年就可以進到臨床二期，“從立項到進入臨床可能只用一年時間。”

億藥則有七八條重定向管線，聚焦在延長壽命、肥胖癥、高尿酸血癥、抗氧化、肌腱愈合、癌癥免疫療法增敏等領(lǐng)域，其中延長壽命的化合物可以延長小鼠壽命45%以上，相當(dāng)于延長人類壽命30年，其中有3條產(chǎn)生的化合物已達到出售要求。而費米子科技也有聚集腫瘤、炎癥和疼痛這三個領(lǐng)域的七八條管線，“部分作為早期化合物已經(jīng)成功出售?！?/p>

基本上一個共識是，僅僅通過技術(shù)平臺來切CRO的市場份額，目前看比較難發(fā)展成超級獨角獸企業(yè)。

AI制藥企業(yè)用技術(shù)平臺來賦能藥企藥物研發(fā)的同時，還可以進行自有藥物管線的研發(fā)。國內(nèi)最新推出的藥品上市許可持有人制度非常利于這類企業(yè)。可以預(yù)測，未來國內(nèi)會出現(xiàn)越來越多的輕資產(chǎn)運營的持有IP的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，中試和生產(chǎn)端會向中部以及頭部CDMO企業(yè)靠攏，產(chǎn)業(yè)格局發(fā)生變化。

這也就是為什么相比于其它垂直領(lǐng)域，現(xiàn)階段AI制藥企業(yè)估值似乎相對較貴，但依然被投資人追捧。

五源資本井緒天曾在2020小飯桌青年創(chuàng)業(yè)者大會上提到，目前全球最大的兩家藥企估值都在兩千億美金左右，之所以它能做到這么大的體量，是因為它在臨床研究和銷售端都有非常強的規(guī)模效應(yīng)。未來隨著藥物研發(fā)和臨床階段的規(guī)模效應(yīng)被解決，新一代的藥企的研發(fā)平臺是可以持續(xù)地產(chǎn)生新的管線，并通過自我的迭代，做出更多更好的藥，從長期的投資回報率來看，其實現(xiàn)在并不貴。

但在光速中國助理合伙人高健凱看來，無論是賣系統(tǒng)、賣IP聯(lián)合開發(fā)、或者自研管線其實都很有潛力，核心在于你專注的這一部分最后有沒有真正創(chuàng)造高價值。

峰瑞資本馬睿也是類似看法，無論是做服務(wù)還是產(chǎn)品其實都有潛力，但核心還是要看有沒有絕活，如果說對于藥企而言完全可用或不用，那你肯定賺不到大錢。

即使做某個單一環(huán)節(jié)的技術(shù)服務(wù)，也一樣可以找到新的增長曲線。比如說智化科技除了為藥企賦能之外，未來還會在化工等多領(lǐng)域橫向復(fù)制。

而煥一生物，聚焦在更復(fù)雜且極具潛力的免疫系統(tǒng)，既有靶點發(fā)現(xiàn)平臺，也有自己的生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)平臺，會重點鉚定在AI精準(zhǔn)診療這一非常有潛力的方向上。

AI制藥泡沫何在？

對于國內(nèi)的AI制藥企業(yè)而言，如今最大的問題依然在于如何拿到藥企的訂單，相比美國，國內(nèi)除了晶泰科技拿到了輝瑞的訂單之外，幾乎沒有企業(yè)可以拿到大藥企的訂單。

為什么在資本逐熱的同時，藥企斷依然難以推進？有三個層面的根本原因。

一是國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展相對早期。費米子科技CEO鄧代國提到，目前國內(nèi)藥企依然大多是做仿制藥，這和做創(chuàng)新藥是兩個邏輯，也就是說藥企對創(chuàng)新藥研發(fā)服務(wù)的訴求到底有多高很難說，藥企現(xiàn)階段雖然愿意嘗試但是付費意愿很低，因此在合作了一些國內(nèi)藥企后，費米子也開始和部分國外藥企合作。

煥一生物也進一步解釋道，“國內(nèi)外的風(fēng)險偏好可以說是兩個極端，國外偏好高風(fēng)險高回報，支持顛覆性創(chuàng)新，而國內(nèi)偏好低風(fēng)險，偏保守，希望等到更完善驗證后再出手。所以，AI制藥企業(yè)想要在比較早期有商業(yè)化成果，還是要立足于全球市場?！?/p>

二是和藥企合作中到底如何推進是個難題。AI制藥企業(yè)本質(zhì)上和藥企的研發(fā)部門是競合關(guān)系，億藥科技CEO謝正偉提到，如果直接接觸到BD部門，對方要求企業(yè)做到一二期臨床可能才接受，而一旦接觸到研發(fā)部門更難推進，對方更關(guān)心你的技術(shù)手段這樣的商業(yè)秘密。找到可以協(xié)同推進的合作伙伴也成為了AI制藥企業(yè)一個具有挑戰(zhàn)的環(huán)節(jié)。

康邁迪森萬小波也有同感，一方面你既需要和大藥企合作，推廣自己的新技術(shù)，但同時又擔(dān)心對方掌握新技術(shù)后自己獨立研發(fā)，如何與合作者建立相互信賴，共同發(fā)展其實是初創(chuàng)企業(yè)面對大藥企面臨的考驗。

除了這兩個外部環(huán)境的桎梏之外，本質(zhì)上問題還在于AI制藥企業(yè)技術(shù)能力還不夠。夏寧認為，整體來看，AI制藥還處在非常早期的階段，如果用百米賽跑作比喻，大家大概跑了五米。

一方面是數(shù)據(jù)的局限性，費米子科技提到，中國藥企其實沒什么有價值的數(shù)據(jù)，創(chuàng)新藥研發(fā)力度不足，數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)，也不全面。同時在數(shù)據(jù)采集上，公開數(shù)據(jù)昂貴，藥企也不會貿(mào)然給，自己依賴于少量數(shù)據(jù)如何持續(xù)喂數(shù)據(jù)，自產(chǎn)數(shù)據(jù)，是大家需要不斷更新迭代的問題。

另一方面是算法等交叉技術(shù)的現(xiàn)有瓶頸，人工智能的黑箱模型如何和化工等的白箱模型結(jié)合起來，真正把科學(xué)家們的經(jīng)驗通過AI等技術(shù)做到復(fù)制，還有很長的路要走。

尤其是中國的教育體制下，交叉學(xué)科人才、系統(tǒng)性的人才目前較為缺失。謝正偉提到，計算和實驗的結(jié)合有非常高的壁壘，藥化團隊、藥理團隊和深度學(xué)習(xí)專家之間需要長時間磨合，最好的解決方案可能是培養(yǎng)同時掌握多個重要方向技術(shù)的復(fù)合人才。

這也就不難解釋，為何AI制藥領(lǐng)域會有搶人大戰(zhàn)，以及團隊上有很多跨國際人才的加入。比如說煥一生物引入了海外的科學(xué)家和首席戰(zhàn)略官來補足技術(shù)和開拓國際市場，劑泰也有波士頓分部。

相比于其它垂直行業(yè)，醫(yī)藥行業(yè)投資人考察項目過程中，創(chuàng)業(yè)公司的團隊背景的權(quán)重相對更大。

總結(jié)來看，AI制藥企業(yè)的問題各有不同：比如不懂藥物化學(xué)、缺乏做AI的數(shù)據(jù)、所需的藥物研發(fā)的人才不夠；以及其技術(shù)成熟度和藥企的要求匹配度不高等等，都是需要創(chuàng)業(yè)者和投資人深入辨別。

中國創(chuàng)新藥，或迎來“電商式”機遇？

AI制藥熱最先從美國發(fā)散，這也讓很多關(guān)注者對于中美差距有多大存有疑問。

億藥科技謝正偉認為，綜合規(guī)模和產(chǎn)業(yè)成熟度等宏觀環(huán)境來看，基本上有個10-20年的差距。

但是從微觀上來講，具體到某個實驗室，中國并不比美國差，本質(zhì)上大家都在同步做前沿的、前所未有的東西，而這些方面的成功具有很大的偶然性，不一定誰更快得到突破性進展。比如億藥科技的基于深度學(xué)習(xí)的藥效預(yù)測系統(tǒng)DLEPS有望成為一個范例。

而在藥物遞送環(huán)節(jié)，前文提到，AI在該環(huán)節(jié)的賦能上，目前劑泰在全世界范圍都是領(lǐng)先在做；智化的逆合成技術(shù)，在開拓國外市場時基本上也是首批經(jīng)受了頭部客戶的檢驗。

在劑泰看來，國內(nèi)創(chuàng)新藥起步比歐美晚，或許是一個“電商式”的機遇。中國零售業(yè)的不夠成熟給了中國電商成為全世界范例的機會，同理，在國內(nèi)創(chuàng)新藥不夠成熟的階段，AI+賦能下的中國創(chuàng)新藥，或許迎來了彎道超車的機會。一是國內(nèi)藥企在新藥獲取上會動力足，二是其沒有歷史包袱，對于新技術(shù)的嘗試會更迫切。三是，中國人口基數(shù)決定了數(shù)據(jù)會最多，會為未來的計算提供更大的便利。

而峰瑞資本馬睿認為，未來的AI制藥無外乎有三個層面的機會點。

一是計算的迭代。在算力、算法上的迭代，比如說如何用新的算法或者語言，讓電腦和AI更好的理解分子和蛋白，甚至是計算基礎(chǔ)設(shè)施的迭代，比如美國現(xiàn)在已經(jīng)有公司在做基于量子計算機驅(qū)動的藥物。

二是交叉技術(shù)加速數(shù)據(jù)化。例如AlphaFold2能夠測出來很多蛋白的結(jié)構(gòu)，增加了可成藥的靶點，會利好下游的計算。峰瑞資本非常看好新的數(shù)據(jù)化方法，比如電鏡、質(zhì)譜，或者單細胞、表型測試、基因編輯、自動化或者高通量平臺和藥物研發(fā)的交叉，來更快更好地產(chǎn)生數(shù)據(jù)做計算。

三是應(yīng)用場景的變化。目前大多數(shù)公司切入的是藥物研發(fā)的臨床前階段，但其實最大的數(shù)據(jù)斷層還在進入人體前后，一些藥物分子在猴子身上有效但很有可能在人身上無效。最有價值的公司可能會是在前面的基礎(chǔ)上，能夠再往后走一點，比如能預(yù)測臨床的結(jié)果。未來分布式的組織臨床實驗可能還會出現(xiàn)更多的公司，這也是一個值得關(guān)注的方向。

在競爭上，巨頭高調(diào)進入對于行業(yè)發(fā)展有一定的催化作用。同時，大多數(shù)創(chuàng)業(yè)者或投資人認為，巨頭雖然在一些行為數(shù)據(jù)和計算上有一些優(yōu)勢，但局限性也很大：一是人才的瓶頸，畢竟最頂尖的人才都自己創(chuàng)業(yè)，二是醫(yī)藥行業(yè)體系復(fù)雜，巨頭到底能沉下去多深沉多久還待驗證。

而初創(chuàng)企業(yè)的成長或許會比想象中更快。光速中國高健凱預(yù)判，2023-2024年，一批公司將可能完成臨床二期。一般在得到基礎(chǔ)驗證后，企業(yè)基本上能達到上市標(biāo)準(zhǔn)，屆時市場格局會愈發(fā)清晰，一定會出現(xiàn)三五個獨角獸或上市公司。