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細(xì)胞療法再一次走進(jìn)大眾視野。

5月20日，美股上市公司貝殼（BEKE.US）發(fā)布訃告稱，公司創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)左暉因疾病意外惡化去世，而身價(jià)千億的左暉年僅50歲。

多家媒體報(bào)道證實(shí)，左暉于2013年被查出肺癌，曾赴美進(jìn)行化療和細(xì)胞療法治療。而根據(jù)網(wǎng)絡(luò)流出的一份鏈家2016年的項(xiàng)目投資計(jì)劃書，在風(fēng)險(xiǎn)提示一項(xiàng)明確列出公司董事長(zhǎng)于2013年9月診斷出肺癌，并在國(guó)內(nèi)手術(shù)，切掉了1/3的肺，當(dāng)時(shí)正在做化療和細(xì)胞療法。

化療是腫瘤治療過程中的常規(guī)手段，被大眾所熟知，但細(xì)胞療法并不被大多數(shù)人了解，也被稱為是“非常規(guī)治療手段”。在左暉之前，兩起引發(fā)輿論關(guān)注的“醫(yī)療事件”均與細(xì)胞療法有關(guān)，一是5年前的“魏則西事件”，二是近期由北醫(yī)三院醫(yī)生張煜一手揭露的“腫瘤治療黑幕”事件。

究竟什么是細(xì)胞療法？國(guó)內(nèi)外的應(yīng)用情況存在哪些差異？

2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了兩位免疫學(xué)家，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”，通俗來說就是對(duì)腫瘤免疫療法（IO）的推進(jìn)。

腫瘤免疫療法是指通過自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的療法，這一起源于19世紀(jì)90年代末的療法，是當(dāng)今最火熱的癌癥治療方式，被譽(yù)為癌癥治療的第三次革命，也是“腫瘤治療三板斧”（手術(shù)、化療、放療）之后的第四種腫瘤治療模式。

而細(xì)胞治療是免疫治療中最新、最先進(jìn)的一種療法。簡(jiǎn)單來說，是將正常的或經(jīng)過生物工程改造的人體細(xì)胞，移植或者輸入患者體內(nèi)，以代替受損細(xì)胞的免疫殺傷功能，甚至具有更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而清除癌細(xì)胞達(dá)到治療目的。

按照細(xì)胞種類，細(xì)胞療法可以分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療，前者廣泛應(yīng)用于血液類疾病、器官移植、心血管系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、組織創(chuàng)傷等疾病領(lǐng)域。截至目前，干細(xì)胞治療在我國(guó)沒有項(xiàng)目獲批應(yīng)用。

細(xì)胞免疫治療療法包括CAR-T細(xì)胞治療、CIK細(xì)胞治療、DC-CIK細(xì)胞治療、DC細(xì)胞治療、NKT細(xì)胞治療、ACTL細(xì)胞治療等。其中，CAR-T細(xì)胞治療全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞治療，是免疫細(xì)胞療法中最有希望攻克腫瘤的療法。目前，全球已有5款CAR-T細(xì)胞療法獲FDA批準(zhǔn)上市。最先獲批的兩款產(chǎn)品已經(jīng)在歐洲、日本和加拿大等多個(gè)國(guó)家獲批/申請(qǐng)上市。

鈦媒體制圖；數(shù)據(jù)來源：媒體公開報(bào)道

CAR-T細(xì)胞治療“走紅”于2013年，是通過使用修復(fù)的免疫細(xì)胞攻擊并摧毀惡性腫瘤，而免疫細(xì)胞來自患者自身。從癌癥患者自己身上分離出免疫T細(xì)胞，再利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤的細(xì)胞，并同時(shí)激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合體，進(jìn)行體外培養(yǎng)，經(jīng)過十億百億級(jí)別的細(xì)胞擴(kuò)增后，再將擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，對(duì)癌細(xì)胞開始“絞殺”。

不過，CAR-T細(xì)胞療法目前更多應(yīng)用在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤領(lǐng)域，在實(shí)體瘤及異體通用型方面的拓展還不成熟。醫(yī)學(xué)科普作者菠蘿因子認(rèn)為，“CAR-T技術(shù)復(fù)雜，發(fā)展也日新月異，我們當(dāng)然不能說CAR-T不可能對(duì)抗實(shí)體瘤。但至少目前為止，理論和試驗(yàn)數(shù)據(jù)都顯示CAR-T治療實(shí)體瘤比血液癌癥難度大很大?！?/p>

值得注意的是，魏則西生前接受了DC-CIK細(xì)胞治療，但這一療法目前還沒有類型藥物獲批上市，仍停留在早期臨床科學(xué)實(shí)驗(yàn)階段。今年4月中旬以來引發(fā)大眾關(guān)注的“腫瘤治療黑幕”事件中，實(shí)名舉報(bào)人張煜醫(yī)生詳列的多項(xiàng)“超常規(guī)手段”中，NKT細(xì)胞療法被重點(diǎn)提及。

那么，細(xì)胞療法適合哪類患者采用？知乎細(xì)胞健康知識(shí)普及博主金醫(yī)生表示：

不適合手術(shù)的腫瘤患者，以及對(duì)放療、化療或者靶向藥不敏感或藥物副作用不耐受的患者，細(xì)胞療法是“放手一搏”的機(jī)會(huì)。

不可忽略的現(xiàn)實(shí)問題是，細(xì)胞免疫療法在技術(shù)上還有待突破，而且價(jià)格十分昂貴。以CAR-T細(xì)胞療法為例，諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta在美國(guó)的定價(jià)分別高達(dá)47.5萬美元和37.3萬美元，這并非是企業(yè)尋求暴利，而是因?yàn)橄嚓P(guān)療法的成本居高不下。

非營(yíng)利性科學(xué)傳播組織“神經(jīng)現(xiàn)實(shí)”在2020年初的一篇譯文中指出，光是生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的基本費(fèi)用就高達(dá)六位數(shù)，即便CAR-T治療完全不盈利，它依然是醫(yī)藥界最昂貴的手術(shù)之一。把一個(gè)人的細(xì)胞提取、純化、編輯基因，再把細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增到數(shù)百萬個(gè)，這個(gè)過程跟在工廠里攪拌阿莫西林是兩碼事。

南京傳奇生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官此前在接受《財(cái)新》采訪時(shí)表示，CAR-T目前僅能提取自身免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞，即為依賴自體回輸?shù)膫€(gè)體化治療，難以大規(guī)模生產(chǎn)，導(dǎo)致該療法從生產(chǎn)、質(zhì)控、儲(chǔ)備、物流，到最后交付給患者，成本非常高，且難以標(biāo)準(zhǔn)化。

在國(guó)內(nèi)，目前尚未有細(xì)胞免疫療法獲批上市。但在2018年，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的《知識(shí)產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄》中，基因測(cè)序、免疫細(xì)胞治療等被明確列為重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)。

國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的產(chǎn)品距離面世也還尚需時(shí)日。?2021年1月12日，國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，上海復(fù)星醫(yī)藥與美國(guó)吉利德旗下Kite Pharma成立的合資企業(yè)復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液，上市申請(qǐng)進(jìn)入行政審批階段。

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科主任譚亞敏此前介紹稱，國(guó)內(nèi)的免疫細(xì)胞療法仍屬于臨床研究項(xiàng)目，患者參與的臨床研究需要經(jīng)過嚴(yán)格的倫理審批和知情同意，并且為免費(fèi)使用。

此外，在一級(jí)市場(chǎng)，細(xì)胞療法也備受關(guān)注，根據(jù)醫(yī)藥魔方Pharmalnvest數(shù)據(jù)庫(kù)，2021年一季度，全球范圍來看，共發(fā)生40起融資事件，總?cè)谫Y額超過37億美元，其中T細(xì)胞療法占比最高，達(dá)37%，之后依次是干細(xì)胞療法（19%）、NK細(xì)胞療法（14%）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL，9%）。一季度，在國(guó)外，有相關(guān)融資30起，7家公司成功IPO，在國(guó)內(nèi)，有融資10起，CAR-T和TIL療法最熱門。

在二級(jí)市場(chǎng)，細(xì)胞療法的主要玩家有藥明巨諾（02126.HK）、傳奇生物（LEGN.NASDAQ）、亙喜生物（GRCL.NASDAQ），這3家中國(guó)企業(yè)都主打CAR-T，至今都是虧損狀態(tài)，不過也均有在研產(chǎn)品已經(jīng)開始上市申報(bào)工作。?

（本文首發(fā)于鈦媒體App，作者丨楊亞茹，編輯丨孫騁）

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