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文丨陳根

基因支持著生命的基本構(gòu)造和性能，也是決定生命健康的內(nèi)在因素。因此，利用先進(jìn)的生物技術(shù)檢測(cè)患者的基因突變情況，可更為精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的根本原因，從而為臨床提供精準(zhǔn)的診療依據(jù)，為患者提供個(gè)性化的治療方案。于是，隨著基因研究的進(jìn)步，腫瘤基因檢測(cè)得以誕生。

腫瘤基因檢測(cè)是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石，基因檢測(cè)的結(jié)果主要用于臨床用藥參考與用藥指導(dǎo)。通過(guò)基因檢測(cè)，腫瘤患者如果攜帶特定驅(qū)動(dòng)基因，可以選擇針對(duì)該驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物，如肺癌的EGFR、ALK、ROS1等突變均有對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。近年來(lái)，基因檢測(cè)在腫瘤治療領(lǐng)域開(kāi)始普及。

從不為大眾所知，到成為大量腫瘤患者的剛需，以二代測(cè)序?yàn)榧夹g(shù)核心的基因檢測(cè)正在形成一個(gè)潛力巨大的市場(chǎng)。然而，商業(yè)價(jià)值起飛的背后，基因檢測(cè)亂象也正在蔓延。不久前，北醫(yī)三院的張煜醫(yī)生近日發(fā)文痛斥“腫瘤治療亂象”，引發(fā)輿論廣泛關(guān)注。其中，張醫(yī)生提到的一個(gè)被濫用的技術(shù)就是基因檢測(cè)。

腫瘤基因檢測(cè)必要嗎？

歸根結(jié)底，腫瘤也是一種基因?。ㄏ忍?后天）——由于腫瘤細(xì)胞中累積了許多有害的基因改變，如基因的位點(diǎn)改變、缺失、重復(fù)等，導(dǎo)致了細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的失控，最終導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。

這個(gè)過(guò)程，可能涉及到幾個(gè)甚至十幾個(gè)基因，包括原癌基因和抑癌基因，少部分腫瘤還涉及到遺傳易感基因，機(jī)理復(fù)雜。腫瘤基因檢測(cè)，就是利用各種方法，尋找這些有害的基因突變。找出突變的基因可以協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行疾病診斷、治療藥物選擇、輔助疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、耐藥及生存期評(píng)估。

以肺癌為例，傳統(tǒng)的細(xì)胞病理學(xué)分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，治療就根據(jù)這兩大類分開(kāi)進(jìn)行。在進(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢測(cè)確定病灶位置、發(fā)展進(jìn)程后，再通過(guò)外科手術(shù)或穿刺獲取腫瘤組織，進(jìn)行組織活檢，制定治療方案。治療之后，通過(guò)定期的標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)持續(xù)評(píng)估。

但對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步進(jìn)行基因分析就會(huì)發(fā)現(xiàn)，同樣是非小細(xì)胞肺癌，其中約50%存在有驅(qū)動(dòng)基因改變，驅(qū)動(dòng)基因的不同，就像不同人的不同性格。也就是說(shuō)，這些肺癌不能用同一手段對(duì)付。

基于這個(gè)道理，科學(xué)家們發(fā)明了針對(duì)不同驅(qū)動(dòng)基因相對(duì)應(yīng)的藥物，精準(zhǔn)施治。這樣既提高了療效，又減輕了不必要的副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肺癌的個(gè)體化診療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成功的典型案例，這就是臨床上大量肺癌病人進(jìn)行基因檢測(cè)的原因。

臨床實(shí)踐同時(shí)發(fā)現(xiàn)，除肺癌以外，還有多種腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸腫瘤、卵巢癌等可以通過(guò)基因檢測(cè)分析實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療并改善病人結(jié)局。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)可以為臨床醫(yī)生提供更多、更精準(zhǔn)的診斷和治療信息，有助于患者的個(gè)體化治療。它在提高療效的同時(shí)，也降低了由此產(chǎn)生的毒副作用。

目前，常規(guī)應(yīng)用于臨床的基因檢測(cè)（分子診斷）方法主要有傳統(tǒng)一代Sanger測(cè)序和高通量測(cè)序NGS等。Sanger，即單次檢測(cè)可覆蓋已知靶向治療相關(guān)的少量位點(diǎn)，臨檢速度快，如需檢測(cè)多位點(diǎn)突變情況需要大量寶貴的樣本。

高通量測(cè)序NGS優(yōu)勢(shì)則在于單次檢測(cè)可對(duì)大量基因、高深度、多位點(diǎn)進(jìn)行定量分析。除了指南中明確需檢測(cè)的基因，還可同時(shí)檢測(cè)重要的伴隨突變和免疫治療相關(guān)指標(biāo)。此外，NGS還包含其它癌種中的藥物，大大增加治療獲益機(jī)會(huì)。

盡管基因檢測(cè)為癌癥實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療帶來(lái)希望，但目前，仍然有部分惡性腫瘤通過(guò)目前的基因分析找不到關(guān)鍵靶點(diǎn)。還有部分腫瘤即便發(fā)現(xiàn)了一些靶點(diǎn)，卻沒(méi)有研究出相應(yīng)的靶向藥物。而即使有了合適的靶向藥物，也不意味著每個(gè)患者都適合做檢測(cè)。

比如，《NCCN（美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)）2016 版癌癥治療指南》顯示，在治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，有EGFR基因突變的患者使用吉非替尼等靶向藥物的有效率為 71.2%，高于傳統(tǒng)化療方案的 47.3%；而對(duì)于 EGFR基因未突變的患者有效率僅為 1.1%，這種情況做基因檢測(cè)也沒(méi)什么意義。

另外，一些極早期的癌癥患者，比如原位癌或者微浸潤(rùn)癌，手術(shù)切除即可，不用接受化療和靶向治療。這種情況下也沒(méi)有必要進(jìn)行基因檢測(cè)。然而，在商業(yè)利益驅(qū)動(dòng)下，基因檢測(cè)不可避免地產(chǎn)生了今天看起來(lái)是問(wèn)題的一些現(xiàn)象——基因檢測(cè)的濫用首當(dāng)其沖。

從“檢測(cè)外包”到“促銷回扣”

由于基因檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較高，醫(yī)保無(wú)法覆蓋，造成錢(qián)花了，卻并不是所有病人會(huì)從基因檢測(cè)分析中獲益，反而給病人增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而這樣本不必發(fā)生的現(xiàn)象，在利益當(dāng)?shù)烂媲埃瑓s并不少見(jiàn)于眾多癌癥患者的抗癌經(jīng)歷里。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌體檢中心主任徐志堅(jiān)曾表示：“人群中，只有5%-10%適合做基因檢測(cè)。”市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)極為激烈，真正有需求的人群又不多。于是腫瘤基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)開(kāi)始販賣焦慮，向非適應(yīng)人群拓展。

放眼來(lái)看，除北京外，全國(guó)其他省份都沒(méi)有將基因檢測(cè)納入醫(yī)保。但當(dāng)下，基因檢測(cè)卻在很多腫瘤診療中被視為必要程序。對(duì)于這樣一個(gè)新生事物，從醫(yī)院方來(lái)看，即使醫(yī)院經(jīng)過(guò)招標(biāo)采購(gòu)，接入了第三方腫瘤基因檢測(cè)服務(wù)，部分醫(yī)生或科室還是會(huì)與非中標(biāo)機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作。

并且，受限于技術(shù)、人才和市場(chǎng)需求，每個(gè)基因檢測(cè)公司的檢測(cè)業(yè)務(wù)不盡相同。單獨(dú)一家，很難在覆蓋所有類型檢測(cè)的同時(shí)，還能保證很高的檢測(cè)水平。“某企業(yè)信息查詢平臺(tái)”數(shù)據(jù)顯示，自2017年以來(lái)，全國(guó)基因檢測(cè)相關(guān)企業(yè)年注冊(cè)量均在1500家以上，2020年新注冊(cè)企業(yè)1591家。這么多檢測(cè)機(jī)構(gòu)，自然不是都具備真正的檢測(cè)能力。

很多企業(yè)只需要負(fù)責(zé)“拿單”，從醫(yī)生或院方手上“拿到”病人，再轉(zhuǎn)給有檢測(cè)能力的機(jī)構(gòu)。也就是說(shuō)，正規(guī)中標(biāo)機(jī)構(gòu)滿足不了院內(nèi)需求的情況時(shí)有發(fā)生，醫(yī)生與其它非中標(biāo)機(jī)構(gòu)合作就有了理由。這意味著，院外的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)可以不通過(guò)正規(guī)招投標(biāo)途徑，憑借與醫(yī)生和科室的私人關(guān)系，直接向患者提供服務(wù)。

第三方基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)有其專業(yè)性，尤其是一些小門(mén)類的檢測(cè)，醫(yī)院自行開(kāi)展可能會(huì)面臨成本過(guò)高、需求不足的困境，交給第三方集約化檢測(cè)其實(shí)是很合適的。但這種“檢測(cè)外包”如果缺乏約束，醫(yī)生和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的行為就可能變形，比如非必要的檢測(cè)。

另外，基因檢測(cè)轉(zhuǎn)到院外后，價(jià)格也不透明?，F(xiàn)實(shí)之下，自然就有漏洞可鉆。這種嚴(yán)重依賴個(gè)體推薦、缺乏監(jiān)管的模式之下，回扣自然成為促銷手段。根據(jù)《財(cái)新周刊》，多名業(yè)內(nèi)人士透露，腫瘤用藥基因檢測(cè)產(chǎn)品的銷售人員，普遍會(huì)拿出30%-50%的回扣給醫(yī)生。有可能給單個(gè)具有決策能力的醫(yī)生，也有可能是不同科室的負(fù)責(zé)醫(yī)生。

這一模式類似醫(yī)藥代表通過(guò)綁定大專家，用“帶金銷售”的方式獲客。全國(guó)排名前列的腫瘤醫(yī)院，早已被基因檢測(cè)公司的銷售層層包圍，尤其北京協(xié)和醫(yī)院、解放軍301醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等名院，是競(jìng)爭(zhēng)最激烈的“戰(zhàn)場(chǎng)”。

如何規(guī)范腫瘤基因檢測(cè)？

近20年以來(lái)，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念得到了推廣。包括美國(guó)、中國(guó)在內(nèi)的大國(guó)政府都把腫瘤精準(zhǔn)診療作為衛(wèi)生政策重要發(fā)展方向，投入大量人力和經(jīng)費(fèi)進(jìn)行研究。

基因檢測(cè)作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心，在惡性腫瘤診治過(guò)程中，可以在分子水平發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵事件，如基因突變，異常擴(kuò)增等，在開(kāi)啟腫瘤個(gè)性化治療上具有重要作用。

從目前市場(chǎng)來(lái)看，治療階段的腫瘤基因檢測(cè)屬市場(chǎng)規(guī)模仍較為穩(wěn)定：全國(guó)每年新增腫瘤病例約400萬(wàn)，其中約6%-10%的患者會(huì)使用腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品，平均每人用于腫瘤基因檢測(cè)的支出約為8000元。據(jù)此保守估算，市場(chǎng)規(guī)模也高達(dá)19億元，除此之外還有包括預(yù)防、早篩、復(fù)發(fā)監(jiān)控等非剛需產(chǎn)品。

可以說(shuō)，無(wú)論基于市場(chǎng)教育，還是基于政策導(dǎo)向，抑或是基于技術(shù)發(fā)展，腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)都極具前景。但商業(yè)機(jī)構(gòu)補(bǔ)充市場(chǎng)空白，卻也造成混亂：醫(yī)院自建又會(huì)推高成本，醫(yī)保贖買會(huì)產(chǎn)生支付難題?；驒z測(cè)的行業(yè)亂象已經(jīng)亟待治理。

首先，基因檢測(cè)需要依靠國(guó)家的監(jiān)管。在美國(guó)，企業(yè)需要獲得政府頒發(fā)的臨床實(shí)驗(yàn)室執(zhí)照（CLIA）才能從事檢測(cè)業(yè)務(wù)。在市場(chǎng)準(zhǔn)入層面，針對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)的藥物，F(xiàn)DA要求試劑與藥品共同開(kāi)發(fā)、共同審批。若是針對(duì)已知靶點(diǎn)，藥品與試劑則是單獨(dú)審批。在臨床使用上，F(xiàn)DA要求必須使用獲批的試劑盒。

但目前，中國(guó)還沒(méi)有設(shè)立國(guó)家級(jí)權(quán)威資質(zhì)認(rèn)證。檢測(cè)機(jī)構(gòu)若能獲得政府背書(shū)或國(guó)際化認(rèn)證，可有效提升其合規(guī)性和競(jìng)爭(zhēng)力。研發(fā)階段，中國(guó)對(duì)于伴隨診斷缺乏清晰的定義，尚無(wú)負(fù)責(zé)伴隨診斷的專門(mén)機(jī)構(gòu)，也沒(méi)有國(guó)內(nèi)檢測(cè)公司與藥企一同進(jìn)行全流程的伴隨診斷，共同研發(fā)并一同上市。

當(dāng)前，為了規(guī)范基因檢測(cè)，很多醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)始讓第三方機(jī)構(gòu)陽(yáng)光化。江蘇將靶點(diǎn)檢測(cè)作為合理用藥的考核指標(biāo)之一，省內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)始基因檢測(cè)的招標(biāo)采購(gòu)。以江蘇省人民醫(yī)院為例，2021年1月初，該院發(fā)布了基因檢測(cè)服務(wù)中標(biāo)結(jié)果，泛生子、貝瑞和康、思路迪等11家基因檢測(cè)企業(yè)中標(biāo)，合同金額1400余萬(wàn)元。

其次，從商業(yè)角度來(lái)講，目前，整個(gè)行業(yè)還處于初級(jí)發(fā)展階段，各大檢測(cè)公司覆蓋的瘤種差別無(wú)幾。產(chǎn)品和服務(wù)多集中于用藥指導(dǎo)和伴隨診斷方面，即使是行業(yè)領(lǐng)先的腫瘤基因檢測(cè)公司也處于融資擴(kuò)張階段，尚未達(dá)成損益平衡。因此，企業(yè)亟需探索更清晰穩(wěn)健的盈利模式。

最后，從行業(yè)人員的角度來(lái)看，醫(yī)務(wù)人員是關(guān)鍵把關(guān)人，要加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，提高專業(yè)水平，掌握基因檢測(cè)的適應(yīng)范圍和潛在價(jià)值?；驒z測(cè)方法多種，價(jià)格差異很大，有百元左右的免疫組化，千元左右的PCR，更有高達(dá)幾萬(wàn)的NGS。醫(yī)生選擇時(shí)要盡可能體現(xiàn)專業(yè)，以病人利益最大化為最高準(zhǔn)則。

并且，從業(yè)人員要遵守專業(yè)指南推薦標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適基因檢測(cè)時(shí)間及檢材。對(duì)于超適應(yīng)證的基因檢測(cè)，要做好獲益評(píng)估，充分知情。對(duì)于研究者發(fā)起的臨床研究，要獲得倫理申批和業(yè)務(wù)管理部門(mén)備案。

不可否認(rèn)，基因檢測(cè)給腫瘤診療帶來(lái)了革命性進(jìn)步，但也存在巨大的挑戰(zhàn)?？茖W(xué)技術(shù)進(jìn)步，行業(yè)管理規(guī)范，依然是腫瘤基因檢測(cè)的未來(lái)目標(biāo)。這也是腫瘤醫(yī)生和病患的共同期盼。

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