圖片來源@視覺中國

文 | 陳根

新冠疫情的暴發(fā)，讓mRNA疫苗橫空出世。如今，首款mRNA新冠疫苗（來自輝瑞/BioNTech）研發(fā)至獲批上市已將近一年，其也成為了mRNA技術(shù)成功應(yīng)用的首個成果。而mRNA疫苗這個曾被認為遙不可及的成功，更是在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色，為短暫“停擺”的世界帶來了希望。

可以說，mRNA技術(shù)從孕育到誕生，終于在疫苗方面迎來了曙光。2021年2月24日，麻省理工科技評論評選的“全球十大突破性技術(shù)”中，mRNA疫苗赫然在列。還有業(yè)內(nèi)人士根據(jù)此將mRNA技術(shù)稱為點亮科技樹的創(chuàng)舉。

事實上，mRNA技術(shù)除了可能終結(jié)疫情外，更大的應(yīng)用潛力體現(xiàn)在為開發(fā)藥物提供新思路、新方法，比如治療心臟病、癌癥等更常規(guī)的疾病，甚至罕見的遺傳疾病。mRNA技術(shù)作為重要的治療工具，其未來還將到來。

mRNA疫苗有何優(yōu)勢？

人體免疫系統(tǒng)是一個以功能作為定義的系統(tǒng)。其中，免疫系統(tǒng)可分為固有性和獲得性免疫。

通常，抵御外源性入侵物質(zhì)的第一道防線是固有性免疫，固有免疫又可分為外部防御和內(nèi)部防御。外部防御的典型是皮膚以及黏膜；若外部防御被突破，內(nèi)部防御將筑起第二道防線，包括吞噬細胞、抗微生物蛋白質(zhì)、自然殺手細胞等。

若固有免疫無法成功防御入侵，獲得性免疫則會啟動。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對特定入侵物質(zhì)的防御效果較為明顯。常見的獲得性免疫可分為體液免疫和細胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都是激活此處所提到的獲得性免疫，即通過遞送抗原，使人體自發(fā)形成特異性免疫反應(yīng)。

疫苗通過遞送抗原激發(fā)人體特異性免疫反應(yīng)。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往只遞送無毒無害的某一抗原片段進入人體?？乖旧硎菬o害的，可視作一種標識，供免疫細胞進行識別。因此，疫苗本身并不帶有毒性。

疫苗發(fā)明至今，預(yù)防了數(shù)以百萬計的疾病并挽救無數(shù)生命。傳統(tǒng)的疫苗方法，例如減毒活病原體和滅活病原體以及亞單位疫苗，可提供針對各種危險傳染病的持久保護。由于廣泛使用疫苗，天花病毒已被徹底根除，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和其他兒童疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅減少。

然而，盡管取得很多成功，但針對各種傳染性病原體的疫苗開發(fā)仍然存在重大障礙，尤其是那些能夠更好地逃避適應(yīng)性免疫反應(yīng)的病原體。此外，對于大多數(shù)新興病毒的疫苗而言，主要障礙不是傳統(tǒng)方法的有效性，而是需要更快速的開發(fā)和大規(guī)模部署。并且，傳統(tǒng)疫苗方法可能不適用于非傳染性疾病，例如癌癥，開發(fā)更有效和通用的疫苗平臺成為了新的迫切需求。

mRNA為滿足這一新的需求提供了可能。mRNA，也叫信使RNA，負責傳遞DNA中儲存的遺傳信息，指導(dǎo)細胞中蛋白質(zhì)的合成。相較于DNA，mRNA就像是說明書，能夠指導(dǎo)自身細胞生產(chǎn)出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會被分裂產(chǎn)生的新細胞繼承，也不會遺傳至下一代個體中。

mRNA疫苗利用了兩步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時，為人體免疫系統(tǒng)的激活提供更準確的抗原蛋白、更持久的抗原體內(nèi)留存時間，使被激活的特異性免疫更精準，同時免疫效果得到鞏固。

過去，由于對mRNA不穩(wěn)定性、高先天性免疫原性和體內(nèi)遞送效率低下的擔憂，科研界仍更多專注于DNA和蛋白質(zhì)治療方法的研究?，F(xiàn)在，許多重大技術(shù)創(chuàng)新和資金投入使得mRNA疫苗逐漸成為一個有前景的疫苗平臺。與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗的優(yōu)勢逐漸顯露出來。

一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優(yōu)化疫苗開發(fā)效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。

此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過程非常相似。因此，開發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標準化，利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說，mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開發(fā)的時間和成本。

另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進入細胞核的情況下更有效地表達靶蛋白。因為它們在細胞質(zhì)中表達，因而更具安全性。DNA?疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過多層屏障導(dǎo)致有效成分難以進入反應(yīng)場所，免疫激活更難。mRNA?疫苗導(dǎo)入的外源物質(zhì)不需進入細胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉(zhuǎn)錄進入人體自身DNA的概率較小。

此外，各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定和高度可翻譯，通過將mRNA構(gòu)建到載體分子上，可以在細胞質(zhì)中快速攝取和表達，從而實現(xiàn)有效體內(nèi)遞送。mRNA是最小的遺傳載體，因此就避免了抗載體免疫反應(yīng)，并且可以重復(fù)使用。并且，由于體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率，mRNA疫苗還具有快速、廉價和可擴展制造的潛力。

可以說，基于mRNA的疫苗，具有傳統(tǒng)治療方法無可相比的優(yōu)越性，理所當然地成為了一種富有前景的免疫治療方法。

mRNA影響遠不止當前

2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色。采用了mRNA技術(shù)的?Moderna的疫苗、BioNTech和輝瑞合作開發(fā)的疫苗有效性都達到約95%，其上市為人們控制疫情、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強心針。更值得一提的是，mRNA技術(shù)除了可能終結(jié)疫情外，更大的應(yīng)用潛力體現(xiàn)在為開發(fā)藥物提供新思路、新方法，比如治療其他傳染病，甚至癌癥等更棘手的疾病。

就其他傳染病來說，開發(fā)針對傳染性病原體的預(yù)防性或治療性疫苗是控制和預(yù)防流行病的最有效手段。然而，傳統(tǒng)疫苗方法在很大程度上未能生產(chǎn)針對引起慢性或反復(fù)感染的具有挑戰(zhàn)性的病毒的有效疫苗，例如HIV-1、單純皰疹病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）。

此外，像2014-2016年埃博拉和寨卡病毒爆發(fā)所表明的那樣，基于傳統(tǒng)疫苗的商業(yè)疫苗開發(fā)和批準的緩慢速度不足以應(yīng)對迅速出現(xiàn)的急性病毒性疾病。因此，開發(fā)更有效、更快速、更通用的疫苗平臺至關(guān)重要，而新冠疫苗的研發(fā)經(jīng)驗，將為其他傳染病的mRNA疫苗開發(fā)增添更多的經(jīng)驗。

以艾滋病為例，艾滋病是迄今仍不能治愈和預(yù)防的疾病，其病原HIV會感染并殺死免疫系統(tǒng)細胞，包括T細胞和巨噬細胞。HIV作為一種RNA病毒，其基因組發(fā)生突變的頻率較高。人類經(jīng)過近40多年的研究，依然沒有找到有效的HIV疫苗或療法。而艾滋病疫苗之所以近幾十年都沒有開發(fā)出來，就在于與新冠病毒一樣，HIV病毒也有很強的變異能力，會導(dǎo)致傳統(tǒng)疫苗生成的抗體失效。

傳統(tǒng)的活疫苗或滅活疫苗都含有引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)的抗原，而mRNA疫苗則是在細胞中產(chǎn)生的。在疫苗接種中，人工生產(chǎn)的mRNA為核糖體提供要對抗的病原體抗原的構(gòu)建指令，如針對冠狀病毒的S蛋白。這使得面對高突變性，mRNA疫苗仍具有對抗HIV的可能。

就癌癥而言，癌癥疫苗和其他免疫療法代表了治療惡性腫瘤的有希望的新策略。癌癥疫苗是利用腫瘤抗原誘導(dǎo)機體自身的免疫反應(yīng)對腫瘤細胞進行特異性殺傷。由于機體的免疫反應(yīng)具有系統(tǒng)性和全身性的特點，這種療法不僅可以對術(shù)后殘留的腫瘤病灶進行特異性殺傷，也能有效作用于遠端轉(zhuǎn)移的細胞，相比于其他治療方法作用范圍更特異且廣泛。

隨著mRNA疫苗的獲批上市，mRNA領(lǐng)域開始火熱起來。盡管mRNA?療法的前景可觀，但不可否認，若要用于治療治病，還有很長一段路要走。其中，mRNA?真正實現(xiàn)落地，至少還要在三個方面取得突破。

一是?mRNA?的批量合成和穩(wěn)定修飾（批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性）。目前，已上市的兩款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃溫度下保存，這遠低于傳統(tǒng)疫苗的保存溫度。因此，還需要繼續(xù)努力開發(fā)在更高溫度下穩(wěn)定且更適合疫苗分發(fā)的制劑。并且，隨著兩款新冠mRNA疫苗的廣泛接種，mRNA疫苗一些罕見的副作用如心肌炎、面癱等等，也應(yīng)引起關(guān)注和進一步研究。

二是遞送技術(shù)的進步，包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護?mRNA?足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。mRNA?疫苗給藥方式簡單，在手臂上打一針后，肌肉細胞吸收?mRNA?并產(chǎn)生一種病毒蛋白。免疫系統(tǒng)會把這種蛋白質(zhì)視為外來物，會及時產(chǎn)生抗體和?T?細胞來武裝身體，以抵御未來的入侵。

但是?mRNA?藥物卻需要面臨巨大挑戰(zhàn)，即將?mRNA?靶向特定組織，并在沒有過度副作用的情況下提供強大、持久的益處。因無法找到特定路徑，很少有制藥公司和研發(fā)者的成果，能進入臨床試驗。

三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復(fù)性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。為一種疾病量身定制一種?mRNA?藥物通常意味著調(diào)整?mRNA?本身的結(jié)構(gòu)和通常用于將其運送到體內(nèi)的保護泡，即脂質(zhì)納米粒。

與?mRNA?疫苗局部注射不同，許多其他的?mRNA?藥物必須通過血液找到進入體內(nèi)特定部位的途徑。當前許多研究的展開就在于調(diào)整脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu)，或用分子修飾脂質(zhì)納米粒，使其進入特定的器官或細胞類型。

1990年，通過直接注射，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細胞中充分表達。這也是首次體內(nèi)成功表達mRNA，從而證明了mRNA疫苗開發(fā)的可行性。自此，mRNA結(jié)構(gòu)研究和其他相關(guān)技術(shù)得到了迅速發(fā)展?，F(xiàn)在，從新冠mRNA疫苗的突破開始，mRNA疫苗還將加速發(fā)展，為現(xiàn)代醫(yī)學做出更多的貢獻。

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