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文 | 火石產(chǎn)業(yè)大腦，作者 | 李晨碩

在國際范圍內(nèi)，仿制藥在保障基本醫(yī)療供給，滿足人民群眾藥品可及性和可負擔性、降低醫(yī)療衛(wèi)生費用支出等方面發(fā)揮了重要的作用，市場滲透率和普及率顯著提升。國際市場研究機構(gòu)IMARC數(shù)據(jù)顯示，2020年全球仿制藥市場規(guī)模達到3860億美元，到2026年預計將突破5000億美元。然而，在全球疫情對仿制藥市場的沖擊以及國內(nèi)大環(huán)境的雙重影響下，仿制藥企業(yè)正面臨著前所未有的壓力。

作為仿制藥大國，如何為我國仿制藥企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展培育“沃土”，是當前和今后一個時期的重要任務。仿制藥一致性評價工作是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有歷史意義的重大事件，對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體升級具有重大意義。

為借鑒國際先進經(jīng)驗，以更好地理解我國仿制藥審評審批工作，本文綜述了國際重點國家（地區(qū)）的仿制藥審評審批制度，以期早日實現(xiàn)我國仿制藥質(zhì)量與國際標準接軌，幫助我國仿制藥企業(yè)走出國門，邁向國際市場。

01 美國仿制藥審評審批程序

在醫(yī)藥技術(shù)飛速發(fā)展和前所未有的多重挑戰(zhàn)下，美國FDA的仿制藥計劃（Generic Drug Program）切實保障了公眾能夠持續(xù)不斷的獲得價更廉、質(zhì)更高的藥物。

當前，F(xiàn)DA批準的仿制藥將近2萬種，每10張?zhí)幏街斜阌?張使用仿制藥，且在過去的十年間,仿制藥已為美國醫(yī)療健康系統(tǒng)節(jié)約達2.2萬億美元的開支。提高仿制藥供應保障不僅有助于增強市場競爭性，更有助于提高公眾的治療效價和可及性。

• 機構(gòu)職責

FDA批準的仿制藥約占美國處方的90%，所有獲批的仿制藥與原研藥在強度、質(zhì)量、性能和純度等方面均相同。作為世界公認的最嚴格的藥品科學監(jiān)管機構(gòu)，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心（CDER）下設的仿制藥辦公室（OGD）負責仿制藥審評，以確保向公眾提供高質(zhì)量、負擔得起的仿制藥。OGD由1個直屬辦公室和5個下屬辦公室組成，員工總數(shù)超過500人。

圖1：美國仿制藥辦公室組織? 來源：根據(jù)公開資料整理

在1984年美國《藥品價格競爭和專利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥基本相同，仿制藥上市前需要與原研藥開展相等的安全性和有效性等研究，導致仿制藥上市時間滯后、成本居高不下。

Hatch—Waxman法案則極大地簡化了仿制藥上市審批程序，仿制藥企業(yè)無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，F(xiàn)DA還建立了仿制藥生物等效性的具體指南數(shù)據(jù)庫，為仿制藥企業(yè)開展生物等效性研究提供指導和幫助。

• 參比制劑

為了避免仿制藥與原研藥在療效上出現(xiàn)偏差，F(xiàn)DA規(guī)定了相同化學成分藥物的參比制劑，仿制藥只能將該參比制劑作為評價體內(nèi)或體外治療等效性的標準藥物。

仿制藥與參比制劑應具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和說明書。FDA將仿制藥參比制劑分為藥學參比制劑（reference listed drug，RLD）和生物等效性參比制劑（reference standard，RS）。

表1：美國仿制藥參比制劑

注：《經(jīng)過治療等效性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），簡稱橙皮書（Orange Book），收錄經(jīng)由FDA審批的全部藥品。

• 審評程序

仿制藥企業(yè)按照相應的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申請者需提交包括管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息和臨床研究報告等4個部分的通用技術(shù)文件（CTD），其中最核心的“臨床研究報告”提交的是生物等效性方面的信息。經(jīng)過初步審查資料完整性后，技術(shù)審評員同步開始質(zhì)量審評、生產(chǎn)企業(yè)設施檢查、標簽審評和生物等效性審評，通過審評后即可獲得ANDA批準，審評時限一般為180天左右。

OGD在支持仿制藥開發(fā)和評估方面還采取了一系列積極主動和協(xié)作的舉措，有利于企業(yè)開發(fā)和提交更高質(zhì)量的仿制藥申請，進而讓公眾更及時地獲得安全、有效的仿制藥。

問答式審評?

問答式審評（Question based Review，QbR）是指OGD開發(fā)的一項基于問題的審查，用于對ANDA的化學、制造與控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）評估，重點在于審查藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）。

QbR審評原則：

1）產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品的設計、開發(fā)和制造，產(chǎn)品測試只用于質(zhì)量的確認；2）基于仿制藥風險進行審評，并最大限度地合理運用審評時間、精力和資源；3）基于現(xiàn)有審評體系的良好經(jīng)驗進行審評；4）運用前沿科學理論與知識，加強與申辦者交流，確保高質(zhì)量審評。

QbR目的和意義：

1）幫助OGD有效評估制劑的CQA并有力控制配方、生產(chǎn)工藝及參數(shù)；2）幫助制藥企業(yè)了解OGD審評標準，提高審評透明度；3）指導制藥企業(yè)將藥品質(zhì)量源于設計的理念用于仿制藥開發(fā)，保證藥品質(zhì)量并有助于對仿制藥開發(fā)進行風險分析。

通過QbR可有效指導作為ICH通用技術(shù)文件(CTD)一部分的質(zhì)量綜述（QOS）的內(nèi)容和格式，使申辦者通過QOS即可直接提交QbR問題的答案，避免重復提交和回答OGD的問題，極大地減少了審評時間以及最大限度地減少與長周期審批相關(guān)的低效、耗時的環(huán)節(jié)，特別是在審評普通藥品的情況下。

Pre-ANDA計劃

Pre-ANDA計劃，即ANDA提交前計劃（pre-ANDA program）是2017年美國總統(tǒng)簽署的《仿制藥使用者付費法案II》（GDUFA II）中規(guī)定的一項新計劃，旨在為ANDA申請者向FDA提交ANDA之前提供幫助，協(xié)助申請者提交完整申請、提高監(jiān)管機構(gòu)審評效率、減少復雜仿制藥ANDA審評輪次，最終達到提高復雜仿制藥可及性的目標。該援助計劃包括ANDA前會議。

對于ANDA申請者來講，Pre-ANDA計劃是一個具有一定價值的信息資源，通過書面溝通和會議，可為申請者提供產(chǎn)品開發(fā)協(xié)助以及提交前和中期審查周期會議，以幫助闡明產(chǎn)品開發(fā)早期和申請審查期間的監(jiān)管意圖。Pre-ANDA會議類型包括：藥物研發(fā)會議（Product development meeting）、提交申請前會議（Pre-submission meeting）、審評中期會議（Mid-review cycle meeting）。

Pre-ANDA計劃重點關(guān)注復雜仿制藥產(chǎn)品，例如一些吸入或注射產(chǎn)品，即使在產(chǎn)品專利和獨占權(quán)不再阻礙仿制藥批準之后，其對于仿制藥企業(yè)仍具有一定的挑戰(zhàn)性，導致部分仿制藥領(lǐng)域缺乏競爭。通過Pre-ANDA計劃，可以幫助仿制藥企業(yè)致力于競爭尚不充分的領(lǐng)域，以期提高研發(fā)回報率。

藥品競爭行動計劃（DCAP）

2017年，F(xiàn)DA宣布實施藥品競爭行動計劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），以進一步鼓勵仿制藥良性競爭，提高仿制藥審評效率、監(jiān)管科學性和透明度。

DCAP重點關(guān)注3個關(guān)鍵領(lǐng)域：提高仿制藥開發(fā)、審評和批準的效率；最大限度地提高復雜仿制藥的監(jiān)管科學性和透明度；填補漏洞，使原研藥企業(yè)能夠以阻礙仿制藥競爭的方式與監(jiān)管體系“博弈”。

創(chuàng)新藥物的開發(fā)至關(guān)重要，然而一旦其專利和獨占期結(jié)束，獲得低成本替代品對公眾健康乃至國家醫(yī)療健康系統(tǒng)具有重要意義。FDA通過DCAP，幫助消除了仿制藥開發(fā)和市場準入的障礙，進一步刺激市場競爭，使公眾能夠以可負擔的價格獲得所需的藥物。

• 市場保護

美國具有比較完整的仿制藥法律法規(guī)體系，Hatch—Waxman法案中規(guī)定了首仿藥制度、專利期補償制度、市場獨占制度等制度。其中，首仿藥的專利挑戰(zhàn)制度及180天市場獨占期的規(guī)定，在一定程度上保護了首仿藥企業(yè)的市場優(yōu)勢。這些制度共同平衡了仿制藥企業(yè)和原研藥企業(yè)的利益，既促進了原研藥的創(chuàng)新，也促進了仿制藥的加速上市。

總結(jié)：

通過對美國仿制藥審評審批程序進行梳理可以看出，美國設立專門機構(gòu)審評仿制藥，由專業(yè)的審評人員負責仿制藥審評工作。此外，F(xiàn)DA建立了各種類型的數(shù)據(jù)庫，并針對每個藥品均制定了生物等效性試驗指南，企業(yè)只需參照指南規(guī)范操作即可。

02 歐盟仿制藥審評審批程序

作為歐洲醫(yī)療保健系統(tǒng)的基石，仿制藥在審評、質(zhì)量、制造、上市后監(jiān)管、藥物警戒等方面受到嚴格的歐盟和各成員國法規(guī)的約束，以確保最高水平的安全性、質(zhì)量和有效性。隨著醫(yī)療保健服務需求的不斷增長，仿制藥為患者提供了可負擔得起的治療方法，顯著提高了藥物可及性，進一步改變了歐洲醫(yī)療保健體系。

歐盟是由27個成員國組成的聯(lián)盟，各成員國通過共同簽署的條約協(xié)調(diào)和約束各自的行政行為，因此歐盟的藥品審評審批程序和制度較美國和中國等其他國家更為復雜，目前尚未建立統(tǒng)一的審評審批程序。

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下設的人用藥品委員會（CHMP）負責處理人用藥品注冊審評中的科學技術(shù)問題，負責對上市前藥品進行評估、對上市后藥品進行監(jiān)管、對各成員國不一致意見進行仲裁。

與美國不同，EMA沒有橙皮書，也沒有法定的參比制劑，但這并不意味著在歐洲開發(fā)仿制藥不需要參比制劑。根據(jù)2001/83/EC指令，參比制劑是指根據(jù)相關(guān)要求經(jīng)審評在歐盟獲有關(guān)成員國批準上市的藥品，其資料應按照CTD格式和要求提交（包括藥學、臨床前和臨床研究等相關(guān)信息），且已在歐洲至少上市銷售8年的藥品。鑒于歐盟是由多成員國組成，因此沒有統(tǒng)一的參比制劑目錄，申辦者可以根據(jù)審評方式的不同，選擇不同的參比制劑。

此外，若申辦者的目標成員國未有相應的參比制劑上市，則可選擇已被歐盟委員會或其他成員國監(jiān)管當局批準上市的參比制劑展開研究。

• 集中審評程序上市的參比制劑：

仿制藥申請自動按照集中審批程序進行，申請人需與EMA提前進行溝通，且所使用的參比制劑信息需列入藥品的公開評估報告中。

• 非集中審評程序上市的參比制劑：

申請人需要申請并說明產(chǎn)品滿足以下條件即可選擇集中審評程序：

（1）具有顯著的治療新穎性、科學性或者技術(shù)創(chuàng)新性；

（2）產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市后對患者是有意義的。

歐盟的仿制藥申請上市主要通過集中審評程序和非集中審評程序，其中非集中審評程序包括互認可審批程序和成員國審批程序。

集中審評程序?

審評對象：

1）仿制藥的參比制劑通過集中審評程序上市的，該仿制藥可以自動按照集中審評程序進行申請，在遞交材料前需與EMA溝通，表明希望通過集中審評程序進行申報。2）仿制藥的參比制劑通過非集中審評程序上市的，申辦者申請時需說明該產(chǎn)品滿足以下條件：①具有顯著的治療新穎性、科學性或技術(shù)創(chuàng)新性；②產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市對歐盟患者具有治療效果。

審評流程：

EMA負責對申請集中審評程序的上市許可申請進行技術(shù)審評，CHMP在210內(nèi)給予審評意見和評估報告。材料審核通過后，申請者需在46天內(nèi)提交相關(guān)資料。CHMP形成最終報告并提交歐盟委員會及各成員國，歐盟委員會決定是否同意上市許可。通過該程序上市的藥品可以在歐盟各成員國中自由流通和銷售使用。

非集中審評程序?

（1）互認可審評程序

1）適用于申請在數(shù)個歐盟成員國同時上市，且也不屬于強制集中審評程序范疇的仿制藥。2）已經(jīng)在至少一個歐盟成員國獲準上市，且希望在其他成員國獲得同樣批準的仿制藥。

以首個批準仿制藥的國家為參照成員國，同時向參照國和意向成員國提交申請。參照成員國通過申請后，即可在參照成員國及意向成員國境內(nèi)銷售使用該藥品，審評流程在90天內(nèi)完成。若成員國之間出現(xiàn)爭議，則由CHMP進行仲裁。

（2）成員國審評程序?

適用于申報的仿制藥僅計劃在意向成員國上市，且該產(chǎn)品不屬于強制集中審評程序范疇的仿制藥。

申請者向意向成員國提交申請，由意向成員國監(jiān)管當局依照其法規(guī)和技術(shù)要求對仿制藥進行審評，通過后即可在該成員國境內(nèi)銷售使用。

歐盟是世界上藥品試驗數(shù)據(jù)獨占保護期最長的地區(qū)，EMA給予新藥長達8年的數(shù)據(jù)保護期，外加2年的市場獨占期，共10年的市場保護期。當新藥8年保護期到期后，仿制藥企業(yè)可以遞交上市申請，審批通過后，需要等到2年市場獨占期到期后方可投放上市。此外，在8年數(shù)據(jù)保護期中，若參比制劑獲得一個或多個新藥的臨床適應癥的許可，且批準前的科學評價表明該新適應癥能提供比現(xiàn)有治療更顯著的臨床療效，則參比制劑可獲得額外1年的市場保護期，即10年的市場保護期最多可延長至11年。

通過對歐盟仿制藥審評審批程序進行梳理可以看出，歐盟雖未建立統(tǒng)一的審評制度，但在嚴格的藥品監(jiān)管體制下，其一直致力于向公眾提供安全、可及的藥品。

03?中國仿制藥審評審批程序

作為人口以及重大疾病高發(fā)病率及死亡率的大國，仿制藥戰(zhàn)略是我國藥品安全戰(zhàn)略的重要組成部分，不僅關(guān)系到仿制藥企業(yè)的生死存亡，更關(guān)系公眾基本健康權(quán)的保障。我國仿制藥一致性評價政策從2012年開始啟動，自2015年藥品審評審批制度改革以來，仿制藥一致性評價工作持續(xù)推進。在各方力量共同推動下，通過一致性評價品種的臨床意義、經(jīng)濟價值逐漸顯現(xiàn)，越來越多的擁有與原研藥同等療效、價格更實惠的仿制藥“見世”，不斷滿足日益增長的醫(yī)療需求，極大地促進了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

我國仿制藥一致性評價工作最初是由中國食品藥品檢定研究院負責，2017年9月轉(zhuǎn)移到國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）負責受理和審評審批。仿制藥一致性評價技術(shù)審評涉及的部門主要包括統(tǒng)計與臨床藥理學部、化藥藥學部門、臨床部門、合規(guī)處及業(yè)務管理處等，完成一系列審評流程后，由藥審中心作出最終的行政審批決定。隨著藥品監(jiān)督管理體制不斷改革與完善，仿制藥審評主體、審評程序不斷明晰，審評團隊不斷發(fā)展，審評效率得到了顯著提升。

2016年3月5日，國務院辦公室印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》明確，仿制藥與被仿制藥的一致性應包括體系一致、藥學等效、生物等效/治療等效。

根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》，仿制藥企業(yè)應參照以下順序選擇參比制劑備案：原研藥品，在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國、日本或歐盟批準上市并獲得參比制劑地位的藥品。

對于化學仿制藥一致性評價的品種，如仿制藥企業(yè)所選用的參比制劑尚不在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄中，申請人需盡快在參比制劑申請平臺提出參比制劑遴選申請。

仿制藥一致性評價的對象為化學藥品，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評審批的，均須開展一致性評價，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種。

開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價首先要對申報藥物開展藥學研究。要與所選的參比制劑進行全面對比研究，依據(jù)該藥品的特點和分類，驗證其是否符合生物等效性試驗豁免。開展生物等效性試驗首先需要進行備案，在符合規(guī)定的藥物臨床試驗機構(gòu)進行生物等效性試驗，試驗完成后，報國家藥品監(jiān)督管理局進行形式審查，藥審中心進行立卷審查，120天內(nèi)完成技術(shù)審評工作，最終由藥審中心作出行政審批決定（20天）。

我國的橙皮書即《中國上市藥品目錄集》，于2017年12月29日首次發(fā)布。首部《中國上市藥品目錄集》收錄了131個品種，203個品種規(guī)格，包含了專利和數(shù)據(jù)保護等信息，可為仿制藥企業(yè)降低專利侵權(quán)風險，為實施專利鏈接制度提供數(shù)據(jù)支持。

2018年，《藥品試驗數(shù)據(jù)保護實施辦法（暫行）》中明確，對創(chuàng)新化學藥設置最高6年的數(shù)據(jù)保護期，保護期內(nèi)不批準同品種上市；對在中國與境外同步申請上市的創(chuàng)新藥給予最長5年的專利保護期限補償；對罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護期。

04?總結(jié)

仿制藥一致性評價是一項復雜的工作，國際上尚未有可復制的、完整成熟的制度體系可借鑒。為積極推進仿制藥一致性評價工作，我國陸續(xù)出臺了相應的評價方法和程序，審評審批工作機制逐漸明晰和完善。隨著我國藥品專利制度的不斷探索和逐漸完善，我國醫(yī)藥研發(fā)的積極性和新藥的可及性將得到顯著提升。

通過對美國、歐盟和中國仿制藥審評審批程序進行梳理，可以看到國際先進的審評制度以及我國不斷更新和完善的審評體系。這些制度體系在一定程度上激發(fā)了制藥企業(yè)為自身生存發(fā)展而改進的動力，是提高仿制藥質(zhì)量的重要途徑。同時，需要注意的是，當前仿制藥審評工作尚存在一些亟需解決的問題，如參比制劑遴選中存在爭議的品種、尚未建立符合我國國情的且具有中國特色的藥品專利制度等等。在仿制藥和國際化的道路上，中國還任重道遠。

仿制藥審評審批政策改革是一項系統(tǒng)工程，需要監(jiān)管部門、制藥企業(yè)等各方面資源協(xié)調(diào)、配合，在此前取得的經(jīng)驗基礎上進一步探索、評估，不斷優(yōu)化我國仿制藥審評審批流程，加快高質(zhì)量仿制藥審批和“見世”速度。

參考資料：

• [1]FDA.Office of Generic Drugs 2020 Annual Report［EB /OL］．[2021-2-11].?https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report.
• [2]EMA.Questions and answers on generic medicines［EB /OL］．[2012-11-22].

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