圖片來源@視覺中國
文 | 峰瑞資本FREESFUND,作者 | 馬睿
如果說宇宙是復(fù)雜、神秘又迷人的,大腦也同樣如此。
作為人類最重要的器官,這個(gè)僅有不到1.5千克的“果凍狀”物體,是人類一切感知、認(rèn)知、情緒、思維與記憶的根源。某種程度上,大腦即宇宙。如果把大腦和宇宙的構(gòu)造圖放在一起,你會(huì)發(fā)現(xiàn)腦與銀河驚人的相似:大腦有近1000億個(gè)神經(jīng)元,而宇宙中可觀測(cè)到1000億星系;大腦的77%是水,宇宙的72%是暗物質(zhì);大腦中的神經(jīng)元連接結(jié)構(gòu)和宇宙中星系連接一樣,精密而震撼。
就像宇宙有太多待探索的奧秘,人類對(duì)大腦的認(rèn)知也才剛剛起步。應(yīng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域那句名言——“如果人類的大腦這么簡(jiǎn)單,能夠讓我們理解,那我們將會(huì)因?yàn)槿绱撕?jiǎn)單,而不能理解大腦”。
大腦的復(fù)雜與深邃使得腦與認(rèn)知科學(xué)被譽(yù)為人類科技“最后的前沿”。我們相信從2021年開始的10年將是腦與神經(jīng)科學(xué)迅猛發(fā)展的10年。隨著前沿交叉技術(shù)不斷發(fā)展,腦與認(rèn)知科學(xué)持續(xù)進(jìn)展,老齡化日益嚴(yán)重,腦與認(rèn)知科學(xué)會(huì)有顛覆性的技術(shù)和重大發(fā)現(xiàn),也蘊(yùn)含著巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。
我們認(rèn)為,突破性創(chuàng)新往往發(fā)生在學(xué)科的交叉點(diǎn)上,腦科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新也是如此。峰瑞在2019年領(lǐng)投了優(yōu)腦銀河的天使輪,在短短2年內(nèi)優(yōu)腦就獲得了超過1億美元的融資;公司“個(gè)體精準(zhǔn)腦平臺(tái)”,第一次在個(gè)體水平幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測(cè)人腦功能和連接。針對(duì)抑郁癥、阿爾茨海默癥、帕金森、自閉癥、卒中后失語等重大腦疾病,優(yōu)腦正和國內(nèi)頂級(jí)醫(yī)院聯(lián)合開展臨床診療實(shí)驗(yàn),取得了突破性的治療效果。
這些突破與創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的交叉學(xué)科背景密切相關(guān)。首席科學(xué)家哈佛大學(xué)的劉河生教授,實(shí)驗(yàn)室總計(jì)發(fā)表 SCI 論文 100 余篇。CEO魏可成先生擁有清華大學(xué)和麻省理工學(xué)院的電氣工程和結(jié)構(gòu)工程雙碩士學(xué)位。(10月20日,我們邀請(qǐng)到優(yōu)腦銀河聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO魏可成,他將與峰瑞資本合伙人馬睿在線展開一場(chǎng)深度對(duì)談,歡迎掃文中的二維碼報(bào)名)。
本篇報(bào)告,和大家分享我們對(duì)腦與認(rèn)知科學(xué)的一些思考,介紹腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的起源,以及發(fā)展出的新工具、新療法,還包括我們?cè)谠擃I(lǐng)域的一些投資思考。
進(jìn)入正文前,先分享主要觀點(diǎn):
腦是人類最重要的器官,我們對(duì)其認(rèn)識(shí)和理解卻非常有限。隨著全球老齡化趨勢(shì)加劇,CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病未被滿足的臨床需求很大,帶來超額醫(yī)療負(fù)擔(dān),社會(huì)成本增加,針對(duì)性的藥和療法多年來進(jìn)展不大。根本原因還在于我們對(duì)大腦認(rèn)知有限。因此腦科學(xué)最核心的任務(wù)是理解大腦的根本機(jī)制;腦科學(xué)重要方向包括腦認(rèn)知、腦疾病、腦智能。腦科學(xué)正在成為前沿科技下一個(gè)風(fēng)口,也是最長(zhǎng)最寬的“雪道”。
過去10年,一些新工具和跨學(xué)科交叉技術(shù)的應(yīng)用,對(duì)腦科學(xué)的研究推動(dòng)顯著。包括但不限于成像技術(shù)、基因測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序、單分子檢測(cè)、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、核酸藥物、腦機(jī)接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。這些技術(shù)的突破會(huì)帶來腦科學(xué)領(lǐng)域的范式革命。
研發(fā)和測(cè)量工具使得我們能夠更快、更好地對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)生物過程進(jìn)行數(shù)據(jù)化。對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)控技術(shù)(例如光遺傳、合成生物和干細(xì)胞)使得對(duì)大腦不同部位之間關(guān)系和功能從相關(guān)研究轉(zhuǎn)向因果研究。隨著數(shù)據(jù)化的逐步展開和深入,在未來,計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)將成為厘清意識(shí)和心智問題必要的基礎(chǔ)設(shè)施。
未來10年,將是研發(fā)針對(duì)CNS疾病的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法的黃金時(shí)期。大部分CNS疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因可能都會(huì)被發(fā)現(xiàn),利用基因編輯和非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物模型,人類對(duì)疾病機(jī)制的理解不斷深入,越來越多的腦疾病相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)環(huán)路,以及調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn)。新的神經(jīng)標(biāo)志物也有助于對(duì)同一疾病異質(zhì)性的病人進(jìn)行分型。此外,以基因治療、干細(xì)胞、數(shù)字療法、神經(jīng)調(diào)控等為代表的新治療形態(tài)會(huì)被引入到腦疾病領(lǐng)域。新的靶點(diǎn),更精準(zhǔn)的疾病人群分組,加上新的治療方式,將為CNS疾病的診療帶來新增量。
短中期來看,由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大,有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),植入灰質(zhì)內(nèi)電極的長(zhǎng)期安全性未知,腦機(jī)接口用于真正的臨床醫(yī)療應(yīng)用還面臨困難。但長(zhǎng)期來看,腦機(jī)接口是腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個(gè)方向和一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù),它提供了一個(gè)介入大腦的關(guān)鍵工程界面,能夠承載融合未來的調(diào)控工具、測(cè)量技術(shù)、計(jì)算解碼方法、和最新的電極材料和芯片。一旦實(shí)現(xiàn)大規(guī)模部署,由腦機(jī)接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會(huì)提升我們對(duì)大腦的理解,最終實(shí)現(xiàn)人和機(jī)器的無縫連接。
雖然針對(duì)CNS疾病藥物的投資有非常高的失敗率和風(fēng)險(xiǎn),腦與神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)悄然成等為創(chuàng)業(yè)的熱門領(lǐng)域。在美國,VC大膽布局腦科學(xué)領(lǐng)域;在中國一級(jí)市場(chǎng),腦科學(xué)相關(guān)的投資熱度也越來越高。峰瑞資本在腦科學(xué)領(lǐng)域堅(jiān)持早期投資,圍繞腦認(rèn)知、腦疾病和腦智能,以新工具、新療法和新計(jì)算為重點(diǎn)方向,尋找非共識(shí)的機(jī)會(huì)。
接下來,本文將就如下問題逐一展開討論:
為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時(shí)?
腦科學(xué)與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)是什么,我們關(guān)心什么話題?
一些關(guān)于腦與認(rèn)知科學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)
機(jī)遇:新的工具帶來關(guān)鍵數(shù)據(jù),引領(lǐng)新的發(fā)現(xiàn)
機(jī)遇:腦機(jī)接口
機(jī)遇:CNS疾病和新療法
政府、藥企、基金對(duì)腦與神經(jīng)科學(xué)的投資
投資方向淺析
希望帶來不一樣的思考角度。
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01 為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時(shí)?
▍大腦非常重要,然而我們對(duì)腦認(rèn)知有限。
腦僅占體重的2%,卻通過25%的血流量,消耗25%卡路?和20%的氧氣。作為自然界最復(fù)雜的組織,人的大腦有約860億個(gè)神經(jīng)元和150萬億個(gè)突觸連接。人的大腦是千萬年進(jìn)化的結(jié)果,智人的大腦,也已有了10萬年的歷史。我們對(duì)腦已經(jīng)有數(shù)百年的研究,但相較于大腦漫長(zhǎng)的進(jìn)化史,還很短暫。我們對(duì)于大腦的認(rèn)識(shí)和理解還很有限。有專家稱腦科學(xué)發(fā)展水平相當(dāng)于20世紀(jì)初的物理學(xué):有很多事情已經(jīng)搞清楚,但是重大的理解和突破尚未出現(xiàn)。
▍隨著老齡化加劇,腦疾病帶來的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)加重。
根據(jù)OECD數(shù)據(jù),全球大多數(shù)國家均存在人口“老齡化”問題?!洞蠼】诞a(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書:中國大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告》指出,2050年我國60歲及以上老年人口數(shù)量將達(dá)到4.83億人,占全國人口比例將達(dá)到34.10%。近年來相關(guān)政策一直在出臺(tái),試圖調(diào)整和優(yōu)化人口結(jié)構(gòu),但老齡化的趨勢(shì)難以改變。
隨著年齡衰老,患CNS疾病的概率會(huì)大幅增加。WHO數(shù)據(jù)指出多數(shù)人50-70歲開始出現(xiàn)背頸部疼痛、記憶力下降、癡呆、抑郁、腦腫瘤、退行性疾病等問題。假如沒有很好的預(yù)防和診療方法,到2050年,全球?qū)⒂谐^1億人患上阿爾茨海默癥;在85歲以上的老年人中,平均1/3的人有發(fā)病的可能。我國人口基數(shù)大,防治神經(jīng)退行性疾病需求日益迫切。
過去50年,在諸如小兒麻痹癥、艾滋病和癌癥的治療上,創(chuàng)新性藥物和治療手段的出現(xiàn)極大地降低了死亡率。但是各類腦疾病仍然保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),并且?guī)缀鯚o藥可醫(yī),CNS領(lǐng)域新藥開發(fā)成功率僅8.4%。CNS疾病領(lǐng)域未被滿足的臨床需求非常巨大。
此外,很多退行性、發(fā)育性腦疾病患者需要長(zhǎng)時(shí)間甚至終身看護(hù),患者和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。預(yù)計(jì)到2030年,隨著全球老齡化的加劇,CNS疾病帶來的醫(yī)療負(fù)擔(dān),將比癌癥、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病帶來的費(fèi)用之和還要高。
▍交叉學(xué)科賦能,新工具不斷涌現(xiàn)。
之所以沒有好的藥和療法,主要因?yàn)槲覀儗?duì)大腦的各種機(jī)制的理解還很淺;研究的手段和工具,也還不夠豐富。一些新工具、新療法、新材料、新算法的跨學(xué)科應(yīng)用,推動(dòng)了對(duì)腦科學(xué)的研究與發(fā)展。比如成像技術(shù)、基因測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序、單分子檢測(cè)、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、腦機(jī)接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。
從這3個(gè)角度出發(fā),我們認(rèn)為腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)與投資正當(dāng)其時(shí)。當(dāng)然,在聊具體的趨勢(shì)和機(jī)會(huì)前,我們可以先簡(jiǎn)單了解下這個(gè)學(xué)科。
簡(jiǎn)單來講,腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)可以拆分為兩部分:
腦與神經(jīng)科學(xué):研究的是大腦的硬件。比如構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的物理基礎(chǔ),也就是大腦分區(qū)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元功能、分子基礎(chǔ)等。
心理與認(rèn)知科學(xué):研究的是大腦的軟件。認(rèn)知是知覺和認(rèn)識(shí)的過程;心理研究?jī)?nèi)在的表征和轉(zhuǎn)換。因此,心理和認(rèn)知科學(xué)研究人的知覺、注意、記憶、語言、思維、決策、意識(shí)和動(dòng)機(jī)。不同人的大腦“硬件”差別不大,之所以有不同的感覺、思維和情緒,源于不同的內(nèi)在(心理)轉(zhuǎn)化或運(yùn)算。
所以,結(jié)合以上兩個(gè)學(xué)科,20世紀(jì)70年代發(fā)軔的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)(cognitiveneuroscience),探討人類大腦如何調(diào)用各層次上的組件,包括分子、細(xì)胞、腦組織區(qū)和全腦去實(shí)現(xiàn)各種認(rèn)知活動(dòng)。
對(duì)于跨尺度、極復(fù)雜、海量神經(jīng)元組成的大腦,歸根到底,我們關(guān)心三大層面的問題:
在宏觀層面,我們關(guān)心大腦的結(jié)構(gòu)、功能以及神經(jīng)元的活動(dòng)如何整合產(chǎn)生心智、意識(shí)和認(rèn)知。
在介觀層面,我們關(guān)心神經(jīng)元怎么連成神經(jīng)環(huán)路、網(wǎng)絡(luò),組成不同腦區(qū)。
在微觀尺度,我們關(guān)心生物大分子如何通過分子生物作用,使得神經(jīng)元能夠傳遞信息,神經(jīng)元間又是如何通過突觸在信息上連接起來的。
我們下面簡(jiǎn)單羅列一些知識(shí)點(diǎn)。更感興趣的讀者可以閱讀駱利群的《神經(jīng)生物學(xué)原理》,和Michael Gazzaniga的《認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)-關(guān)于心智的生物學(xué)》等經(jīng)典教材。(你也可以選擇跳過這部分介紹,直接看第四部分的腦產(chǎn)業(yè)機(jī)遇。)
經(jīng)過幾百年的發(fā)展,我們已經(jīng)對(duì)大腦有了一些了解。蒲慕明院士指出,我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu),神經(jīng)細(xì)胞如何傳遞信息,大腦是如何感知和認(rèn)知的比較了解。我們對(duì)神經(jīng)細(xì)胞如何編碼、儲(chǔ)存和提取神經(jīng)信息理解得比較清楚,對(duì)理解視覺、聽覺、嗅覺等感覺信號(hào)加工的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制上也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。但是,我們對(duì)整個(gè)大腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)還知之甚少。對(duì)大腦中的信息處理不太了解,對(duì)各種感知覺、情緒,以及一些高等認(rèn)知功能——思維、抉擇甚至意識(shí)等,理解得也比較粗淺。
2005年,Science雜志歸納出“125個(gè)科學(xué)問題”,其中18個(gè)問題屬于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué),包括意識(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)、記憶的儲(chǔ)存與恢復(fù)、人類的合作行為、成癮的生物學(xué)基礎(chǔ)、精神分裂癥的原因、引發(fā)孤獨(dú)癥(自閉癥)的原因,這些重大問題直到今天也沒有得到很好的解答。
如圖,CNS由大腦和脊髓組成。大腦包括皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、小腦等重要部分。如圖,大腦不同的區(qū)域執(zhí)行不同的功能。從外往內(nèi)看,大腦的最外層是大腦皮質(zhì)(平均厚度3mm),它由分層的神經(jīng)元組成,也是大腦運(yùn)算處理的中心。除了表層的新皮質(zhì),皮層里那些復(fù)雜的核團(tuán)也有著極為重要的功能。新皮質(zhì)下是邊緣系統(tǒng)(扣帶回、下丘腦、丘腦前核、海馬、杏仁核),邊緣系統(tǒng)參與情緒、學(xué)習(xí)和記憶的加工。邊緣系統(tǒng)再往下是基底神經(jīng)節(jié),這是一系列皮質(zhì)下神經(jīng)組織,在運(yùn)動(dòng)控制中起到重要作用。丘腦負(fù)責(zé)對(duì)信息初步分析并充當(dāng)信息上傳下達(dá)的中繼站,腦干控制呼吸、體溫、吞咽和意識(shí)水平,小腦負(fù)責(zé)平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性控制。
到細(xì)胞層面,大腦主要由兩類細(xì)胞構(gòu)成,分別是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的核心單元。膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和神經(jīng)元相當(dāng),為神經(jīng)元提供極其重要的支撐、屏障和保護(hù)的作用。例如星形膠質(zhì)細(xì)胞,圍繞神經(jīng)元并與血管相連形成血腦屏障;小膠質(zhì)細(xì)胞,在腦損傷時(shí),可以發(fā)揮巨噬細(xì)胞的作用;少突膠質(zhì)細(xì)胞,形成神經(jīng)元的髓鞘。
神經(jīng)元提供信息的加工和傳遞機(jī)制,通過膜電位的變化接收信息、評(píng)估信息、改變自己的活動(dòng)水平、最后向其他的神經(jīng)元傳遞信息,構(gòu)成局部或者長(zhǎng)程的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)元有一個(gè)胞體,樹突是接收信號(hào)的,軸突是傳遞信號(hào)的,信息由樹突流經(jīng)胞體再到軸突。
神經(jīng)元在胞體或者樹突接受突觸電位,超過一定閾值,就會(huì)在軸突起始處產(chǎn)生動(dòng)作電位;實(shí)現(xiàn)從胞體向軸突的遠(yuǎn)距離信息傳遞,釋放神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸后,靶神經(jīng)元上受體產(chǎn)生突觸電位,完成信息的傳遞?,F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100種神經(jīng)遞質(zhì),主要包括氨基酸類、生物活性胺類、乙酰膽堿,神經(jīng)肽類等。
神經(jīng)元信息傳遞粗略的概念模型是:神經(jīng)元內(nèi)部長(zhǎng)距離信息傳遞靠電信號(hào),突觸間短距離信息傳遞靠化學(xué)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)(小分子)-跨膜蛋白-電位一起形成了精巧的調(diào)控機(jī)制:電信號(hào)產(chǎn)生依賴于離子進(jìn)出,離子進(jìn)出又被跨膜蛋白(離子通道)所調(diào)控,蛋白通道的開啟又被神經(jīng)遞質(zhì)或者電壓調(diào)控。目前很多CNS藥物主要的作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平,恢復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)元間信息傳遞的平衡。例如,和情緒、活力相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少會(huì)引起抑郁癥,抗抑郁藥物大都致力于提高全腦單胺類遞質(zhì)濃度??梢韵胂笃渌墓?、電、磁的方式也可能用來調(diào)控和干預(yù)神經(jīng)元間信息的傳遞。
因?yàn)槎际抢脧?fù)雜系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)智能,大腦和計(jì)算機(jī)經(jīng)常被類比,大腦和計(jì)算機(jī)都有大量的基本單元,包括神經(jīng)元和晶體管,它們皆連接到復(fù)雜的線路(circuit)中,以處理由電信號(hào)傳送重要信息。大腦和計(jì)算機(jī)都是由輸入、輸出、中央處理和存儲(chǔ)等部分組成。
計(jì)算機(jī)的優(yōu)勢(shì)在于基礎(chǔ)運(yùn)算速度遠(yuǎn)超人腦。個(gè)人電腦能以每秒100億次的速度運(yùn)算;人腦無論是電傳送還是神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)傳送方面,每秒最多可執(zhí)行大約1000次運(yùn)算,或比計(jì)算機(jī)慢1000萬倍。而人腦信號(hào)受生物噪聲的影響,存在誤差。
?但是與計(jì)算機(jī)相比,大腦有自己的優(yōu)勢(shì):
高度并行化、層級(jí)式運(yùn)行:計(jì)算機(jī)是模塊化和串行的,大腦是一個(gè)大規(guī)模的并行機(jī)器。每個(gè)晶體管的輸入/出數(shù)是1-3,每個(gè)神經(jīng)元同時(shí)有1000項(xiàng)輸入/出。所以人腦可以算得上是人類已知的最強(qiáng)大的一套系統(tǒng)。人腦860億個(gè)神經(jīng)元,可以同時(shí)做到高度并行,實(shí)現(xiàn)幾百個(gè)腦區(qū)的高效協(xié)調(diào)。大腦還能做到層級(jí)式運(yùn)行,例如從感覺器官連接到丘腦再連接到皮質(zhì)。
突觸可塑性:神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度是可以根據(jù)學(xué)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)而調(diào)整修改的(neuronsthat fire together wire together),重復(fù)的訓(xùn)練使得神經(jīng)環(huán)路更好地執(zhí)行任務(wù),速度和精度不斷提高。
存算一體:計(jì)算機(jī)使用CPU處理來自內(nèi)存的信息,然后將處理結(jié)果寫回內(nèi)存。大腦中不存在這樣的區(qū)別,神經(jīng)元即是運(yùn)算中心,也同時(shí)是記憶的基質(zhì)。當(dāng)神經(jīng)元處理信息時(shí),它們也在修改神經(jīng)元的連接(突觸)。信息就是以突觸被加強(qiáng)/減弱的形式被記憶在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接里。
腦智能也是未來的重要方向,不論是從研究人腦來開發(fā)類腦人工智能,還是利用計(jì)算來弄清大腦的算法(計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué))。
腦啟發(fā)的計(jì)算一直在發(fā)展:并行計(jì)算、存算一體、深度學(xué)習(xí)都被引入了計(jì)算領(lǐng)域。以深度學(xué)習(xí)為例,DeepLearning就是從生物視覺系統(tǒng)研究中獲得靈感。視覺系統(tǒng)由很多“層”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成(深度網(wǎng)絡(luò))。神經(jīng)信號(hào)經(jīng)視網(wǎng)膜(第一層)處理后送至丘腦(第二層),然后送至視覺皮層(第三層),最后到達(dá)高級(jí)視覺皮層(第四層)。層與層之間的網(wǎng)絡(luò)連接是通過學(xué)習(xí)訓(xùn)練而形成的(深度學(xué)習(xí))。
在數(shù)字世界,計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué),是連接腦信息處理機(jī)制和人工智能的橋梁。以神經(jīng)生物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),人們建立數(shù)學(xué)模型,開展計(jì)算模擬,來刻畫和描述大腦的神經(jīng)活動(dòng),探究神經(jīng)系統(tǒng)各種復(fù)雜活動(dòng)和認(rèn)知功能包括注意、學(xué)習(xí)、記憶、情感、決策、意識(shí)等信息處理的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。對(duì)認(rèn)知功能機(jī)制的模擬和分析在精神疾病的機(jī)制研究中也將發(fā)揮重要作用。
當(dāng)然,在實(shí)體世界,通過腦機(jī)接口來連接計(jì)算機(jī)和人腦,也是另外一個(gè)被寄予厚望的方向,后文會(huì)繼續(xù)提到。
由于受到頭骨、硬腦膜等組織的保護(hù),從人腦采集樣品無疑是困難的,這妨礙了我們對(duì)大腦的研究。歷史上我們通過解剖、無創(chuàng)的影像工具等觀測(cè)方式來對(duì)人腦進(jìn)行測(cè)量,但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。過去二十年,光、聲、電、磁、核、遺傳學(xué)、分子生物等領(lǐng)域都取得了長(zhǎng)足發(fā)展,這些技術(shù)被相繼運(yùn)用到腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域。
這些交叉學(xué)科和研發(fā)工具應(yīng)用涵蓋了從微觀水平(分子、細(xì)胞),到動(dòng)物模型,到介觀水平(神經(jīng)環(huán)路、腦區(qū)、腦圖譜),再到宏觀水平(各種新型影像工具),有利于更好的對(duì)基因-蛋白-神經(jīng)元-神經(jīng)環(huán)路-動(dòng)物模型-活體大腦多個(gè)層次、多個(gè)尺度進(jìn)行測(cè)量和數(shù)據(jù)化,引發(fā)新的機(jī)制性的發(fā)現(xiàn),并有希望催生一些新的診斷和治療方法。
例如,2021年10月份剛完成5億美元融資的Neumora Therapeutics,就致力于整合多尺度多模態(tài)的數(shù)據(jù)(基因組學(xué)、影像學(xué)、腦電圖、和臨床數(shù)據(jù)),來發(fā)掘大腦疾病的內(nèi)在機(jī)理,對(duì)抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和神經(jīng)退行性疾病患者進(jìn)行細(xì)分,發(fā)現(xiàn)特定患者亞群,并將他們與具有針對(duì)性的靶向療法配對(duì)。
以下具體展開:
▍追蹤和調(diào)控基因(基因測(cè)序、基因編輯、非人靈長(zhǎng)類模式動(dòng)物、基因治療)
由于基因測(cè)序的廣泛應(yīng)用,通過對(duì)大人群(~萬人)的基因數(shù)據(jù)和精神疾病病理之間的關(guān)聯(lián)研究(GWAS),越來越多的風(fēng)險(xiǎn)基因被發(fā)現(xiàn)。
以自閉癥譜系障礙(ASD)為例,隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,有幾百個(gè)突變基因被發(fā)現(xiàn),但每個(gè)病人通常只有這些突變中的少數(shù)幾個(gè)。這些基因中有很多被發(fā)現(xiàn)是用來編碼突觸區(qū)域的蛋白的。
優(yōu)腦銀河的聯(lián)合創(chuàng)始人馮國平教授和MIT的張鋒教授合作研究發(fā)現(xiàn),一個(gè)高度關(guān)聯(lián)性的基因SHANK3。它編碼一個(gè)支架蛋白,這個(gè)蛋白支撐數(shù)百個(gè)其他蛋白質(zhì),聚集在突觸后細(xì)胞膜上。SHANK3對(duì)于突觸功能至關(guān)重要。ASD病人人群有1-2%存在SHANK3基因突變。該基因突變還出現(xiàn)在精神分裂癥中,也是Phelan-McDermid綜合征的癥因?;加蠸HANK3基因突變的患者通常表現(xiàn)出多種共病特征,包括發(fā)育遲緩,嚴(yán)重的睡眠障礙,言語缺乏或嚴(yán)重的語言延遲,以及自閉癥譜系障礙的特征(如社會(huì)障礙和刻板癥)。
小鼠體內(nèi)的SHANK3基因突變會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥的行為。馮教授進(jìn)一步利用CRISPR-CAS9對(duì)獼猴的胚胎進(jìn)行基因編輯,再將編輯后胚胎植入代孕母體,獲得SHANK3突變的動(dòng)物模型。突變猴表現(xiàn)出睡眠障礙,運(yùn)動(dòng)缺陷和重復(fù)行為增加,以及社交和學(xué)習(xí)障礙等。獲得基因突變的獼猴,對(duì)于確證疾病機(jī)理,和未來進(jìn)一步開發(fā)療法有非常重大的意義。
近些年,中國在猴類基因編輯領(lǐng)域的研究,出現(xiàn)了小范圍爆炸式的增長(zhǎng)。昆明、上海和廣州的科學(xué)家接連創(chuàng)造出了具有帕金森、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、自閉癥等多種表型的模型猴等。蒲慕明院士指出中國有非人靈長(zhǎng)類(如獼猴)的獨(dú)特資源作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是我們相比美國和歐洲的一大優(yōu)勢(shì)。
美國MIT Mcgovern研究所的BobDesimore教授認(rèn)為未來5年,我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)所有CNS疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因。未來利用不同的基因?qū)⒓膊》中?。為?shí)現(xiàn)腦疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。
雖然大部分腦疾病讓藥企望而生畏,但針對(duì)單基因突變的CNS疾病的療法開發(fā)引起藥企的廣泛興趣。特別是基因編輯、基因治療、核酸藥物(siRNA、ASO)等各種調(diào)控手段的興起,帶來了新的療法思路。例如脊髓性肌萎縮癥(SMA)是由SMN1基因的缺失/突變?cè)斐傻摹?016年,Biogen和Novartis的兩款療法獲批,2020年Roche的小分子藥也獲得批準(zhǔn)。Pfizer通過收購Bamboo進(jìn)入杜氏肌營養(yǎng)不良領(lǐng)域。Roche對(duì)Ionis開發(fā)的亨廷頓舞蹈癥項(xiàng)目感興趣等。
▍單分子(蛋白)檢測(cè)
對(duì)CNS系統(tǒng)蛋白組進(jìn)行檢測(cè),將在基因測(cè)序基礎(chǔ)上提供進(jìn)一步的信息。以峰瑞投資的芯宿科技為例,使用先進(jìn)的設(shè)計(jì)和下一代制造工藝,得到fL級(jí)的微孔芯片,小的孔體積使得信噪比大幅提升。芯宿科技可以將檢測(cè)單分子蛋白的靈敏度(比ELISA)提高1000倍。這么高的靈敏度就使得利用檢測(cè)血液中的疾病相關(guān)蛋白而不是腦脊液中的蛋白成為可能。
利用神經(jīng)血液標(biāo)志物更早地發(fā)現(xiàn)一些腦部疾病,例如通過檢測(cè)AD(Alzheimer'sdisease,阿爾茨海默病,俗稱早老性癡呆)相關(guān)的p-Tau 217/181/NfL等蛋白來提前發(fā)現(xiàn)AD,從而指導(dǎo)臨床用藥開發(fā),這有很大的應(yīng)用前景。隨著AD藥物和療法逐步上市,針對(duì)AD的神經(jīng)血液標(biāo)志物和檢測(cè)方法都將迎來爆發(fā)性增長(zhǎng)。
▍非侵入式的調(diào)控工具:光遺傳學(xué)、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激
2005年,斯坦福博士Ed Boyden和斯坦福大學(xué)教授Karl Deisseroth在 Nature Neurosci 發(fā)表的文章題為:《Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity》,被視作光遺傳學(xué)開山之作。
光遺傳的技術(shù)是用光的方式精確控制神經(jīng)元的激活與抑制。運(yùn)用工具病毒載體,將來自藻類的光感基因(如ChR2,eBR,NpHR3.0,Arch或OptoXR等)轉(zhuǎn)入到神經(jīng)元中進(jìn)行特殊離子通道或GPCR的表達(dá)。光感離子通道在不同波長(zhǎng)的光照刺激下會(huì)分別對(duì)陽離子或者陰離子的通過產(chǎn)生選擇性,如Cl-、Na+、H+、K+,從而造成細(xì)胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化,達(dá)到對(duì)細(xì)胞選擇性地興奮或者抑制的目的。光遺傳學(xué)可以快速(毫秒級(jí))、微創(chuàng)、精準(zhǔn)地靶向特定的細(xì)胞,研究神經(jīng)環(huán)路和大腦功能之間的關(guān)系。
其實(shí),非(半)侵入式的光、電、磁都能調(diào)控神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的信息傳遞。如下圖所示。光遺傳學(xué)領(lǐng)域,研究者致力于尋找更好的光敏蛋白,以及微創(chuàng)式的介入調(diào)控方式和設(shè)備。劉河生教授在1萬例病人中驗(yàn)證了利用顱外磁刺激能夠有效干預(yù)大腦內(nèi)的電信號(hào)傳播。EdBoyden教授通過精確的計(jì)算,在顱外放置電極,聚焦在顱內(nèi)特定腦區(qū)實(shí)現(xiàn)干預(yù)。
▍介觀層面:尋找特定功能對(duì)應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路
介觀層面是腦科學(xué)范式革命的主戰(zhàn)場(chǎng),尋找特定功能對(duì)應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路,是打開未來腦疾病這把鎖的鑰匙。下面舉一個(gè)鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路發(fā)現(xiàn)的例子。
杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授Fan Wang說道:“一直以來,人們相信大腦中存在減輕疼痛的區(qū)域,卻不知道究竟在哪里?!盕an Wang等研究人員在老鼠的腦袋里發(fā)現(xiàn)了關(guān)閉疼痛的區(qū)域;全身麻醉可以激活杏仁核中樞抑制神經(jīng)元的特定環(huán)路,他們將其命名為CeAga神經(jīng)元(CeA代表杏仁核;ga表示全身麻醉會(huì)激活)。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Neuroscience》期刊上。
這項(xiàng)研究漂亮地展示了:如何通過集成小分子探針(麻醉劑),激活神經(jīng)元的選中捕獲技術(shù)(CANE),調(diào)控工具(光遺傳學(xué)),成像工具(在體鈣離子成像),動(dòng)物模型(小鼠)等多項(xiàng)工具和技術(shù),來找尋疼痛的神經(jīng)環(huán)路。
具體技術(shù)過程是先用麻醉劑(異氟烷和氯胺酮)給小鼠麻醉,使用CANE標(biāo)記被麻醉劑激活的神經(jīng)元,找出不同麻醉劑異氟烷和氯胺酮都能激活CeA的一個(gè)共同的區(qū)域,并發(fā)現(xiàn)它們是同一類細(xì)胞。然后利用光遺傳學(xué)來對(duì)CeA-GA進(jìn)行調(diào)控,激活時(shí)疼痛減輕,抑制時(shí)疼痛加重,進(jìn)一步確證了機(jī)制。研究至少有16個(gè)大腦中樞處理疼痛感覺或情感方面的信息,并接收來自CeAga的抑制輸入。針對(duì)CeA-GA介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路,研究人員正在尋找能激活這些細(xì)胞來抑制疼痛的藥物,作為未來的止痛新藥。
▍(宏觀)成像工具:對(duì)腦結(jié)構(gòu)、腦功能、腦活動(dòng)大規(guī)模的記錄
過去20年,EEG(腦電圖)、MEG(腦磁圖)、MRI(核磁共振)、CT(X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描)、PET(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)、fMRI(功能性核磁)、NIRS(近紅外光譜)這些神經(jīng)和神經(jīng)功能影像技術(shù)不斷成熟,有些已經(jīng)成為CNS診斷領(lǐng)域金標(biāo)準(zhǔn)。它們往往聚焦于宏觀尺度,提供的是空間分辨率在厘米或毫米層面的宏觀視野。不同技術(shù)能提供不同的時(shí)間和空間分辨率的搭配。
空間分辨率高的MRI和CT可以用來對(duì)結(jié)構(gòu)和病變區(qū)進(jìn)行定位。時(shí)間分辨率高的EEG為內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)提供了精確的時(shí)間記錄。視覺誘發(fā)電位可用于檢測(cè)多發(fā)性硬化,早期聽覺誘發(fā)電位可以以用來判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病變發(fā)生在聽覺神經(jīng)環(huán)路中腦干、中腦、丘腦和皮質(zhì)中的哪一層上。
除了宏觀影像,其他跨尺度的成像技術(shù)也不斷發(fā)展。
聚焦到突觸界面,SV2-放射性配體-PET的結(jié)合,能夠檢測(cè)活人腦中的突觸密度,幫助判斷AD和其他退行性病人突觸丟失的進(jìn)展情況。
北京大學(xué)開發(fā)的新一代微型化雙光子熒光顯微鏡,可以實(shí)時(shí)記錄數(shù)十個(gè)神經(jīng)元、上千個(gè)神經(jīng)突觸的動(dòng)態(tài)信號(hào);并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程觀察神經(jīng)突觸、神經(jīng)元、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遠(yuǎn)程連接的腦區(qū)等多尺度、多層次動(dòng)態(tài)變化。
大規(guī)模、多通道、高分辨的各種新的成像技術(shù),使得我們可以準(zhǔn)確追蹤多腦區(qū)的電活動(dòng),同時(shí)看清平方厘米范圍中幾萬個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng),也可以精確地觀測(cè)和記錄單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)甚至是神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,是未來發(fā)展的趨勢(shì)。
腦機(jī)接口(Brain Computer Interface, BCI),是人或動(dòng)物大腦與外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接,實(shí)現(xiàn)腦與外部設(shè)備的直接交互,一般用于(1)彌補(bǔ)收發(fā)信息器官的帶寬差;(2)替代受損傷的收發(fā)信息器官;(3)不依賴收發(fā)信息器官直接和外界通訊腦機(jī)接口等目的。
神經(jīng)科學(xué)、生物兼容電極材料、芯片、信號(hào)采集系統(tǒng)不斷的進(jìn)步,以及以Neuralink等創(chuàng)新公司為代表的初創(chuàng)企業(yè)的成功,使得腦機(jī)接口進(jìn)入快速發(fā)展期。
腦機(jī)接口是通過記錄、解碼、控制和反饋四個(gè)階段來完成的。中科院深圳先進(jìn)院的李驍健教授講到“本質(zhì)是學(xué)習(xí),核心是通訊,關(guān)鍵是解碼,瓶頸是界面”。目前腦機(jī)接口技術(shù)難點(diǎn)在于長(zhǎng)期安全的接口界面,和對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)準(zhǔn)確和快速地編碼和解碼。
由于神經(jīng)元采用電信號(hào)傳遞信息,在神經(jīng)元附近放置電極,收聽神經(jīng)元放電信號(hào)的方式來實(shí)現(xiàn)信號(hào)采集,再通過芯片和計(jì)算進(jìn)行信號(hào)的解碼,解碼后的指令用于執(zhí)行器(例如機(jī)械臂)的控制,最后可以對(duì)大腦特定的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元進(jìn)行反饋。
按照收聽電信號(hào)的位置和方式,腦機(jī)接口包括:1)非侵入式腦機(jī)接口,例如EEG(顱外腦電)、MEG(腦磁圖),fMRI(功能核磁共振成像);2)ECoG(皮層腦電圖)微創(chuàng)式腦機(jī)接口3)植入式腦機(jī)接口等。植入式腦機(jī)接口近距離接觸神經(jīng)元,信號(hào)衰減小,信噪比和空間分辨率高。
因此,腦機(jī)接口主要是個(gè)工程問題(生物兼容的電極材料、電極插入方法和設(shè)備、電極與神經(jīng)元的距離、如何解決電源和芯片的問題),但也包含了科學(xué)問題,如在大腦的什么位置進(jìn)行接口(生物學(xué))、記錄多少個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)(腦科學(xué)),才能用于何種應(yīng)用(需要具體應(yīng)用的研發(fā))。
我們都知道腦機(jī)接口已經(jīng)有了用于幫助癱瘓病人實(shí)現(xiàn)不同動(dòng)作的不少案例:意念打字、吃油條、喝可樂等。2019年,第一個(gè)人腦神經(jīng)解碼的語音合成器也在UCSF被開發(fā)出來。2021年,斯坦福的科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了讓高位截癱的患者用意念寫字。未來,如果要實(shí)現(xiàn)對(duì)觸覺的精細(xì)對(duì)接可能需要百至萬級(jí)的電極,如果需要利用腦機(jī)接口代替視覺可能需要百萬級(jí)的電極,如果最終實(shí)現(xiàn)大腦和機(jī)器的無縫對(duì)接,則需要億級(jí)的電極。
2021年7月,Neuralink完成了2.05億美元C輪融資,在集結(jié)了包括谷歌風(fēng)投、Founders Fund、DFJ Growth等一眾著名投資機(jī)構(gòu)的同時(shí),也創(chuàng)造了腦機(jī)接口領(lǐng)域最大單次融資紀(jì)錄。馬斯克的“縫紉機(jī)”,已經(jīng)可以在動(dòng)物腦子里裝入3000個(gè)電極了。
對(duì)于腦機(jī)接口的應(yīng)用,應(yīng)該分清楚醫(yī)療和工程。解決諸如意識(shí)與認(rèn)知障礙診療、精神疾病診療、癲癇和神經(jīng)發(fā)育診療等臨床醫(yī)療問題,最急需的還是對(duì)神經(jīng)生物學(xué)的理解,對(duì)疾病機(jī)制和靶點(diǎn)的探索,需要檢測(cè)并找出關(guān)鍵的人類腦功能網(wǎng)絡(luò)和疾病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路,就像前文列舉的鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路的例子。
短中期來看,由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大,且有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),腦機(jī)接口真正應(yīng)用于臨床醫(yī)療,還面臨困難。
長(zhǎng)期來看,腦機(jī)接口應(yīng)該是未來腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個(gè)方向和一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù),它提供了一個(gè)介入大腦關(guān)鍵的工程界面,融合了未來的調(diào)控工具、測(cè)量工具、計(jì)算解碼方法和最新的電極材料和芯片。一旦實(shí)現(xiàn)大面積的部署,由腦機(jī)接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會(huì)提升我們對(duì)大腦的理解,最終實(shí)現(xiàn)人和機(jī)器的無縫連接。
CNS疾病主要分成:
退行性疾病(比如阿爾茲海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等)
發(fā)育性疾病(比如自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、智力殘疾)
精神性疾?。ň穹至选㈦p相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、成癮)
其他:腦血管疾病,腦部感染和腦腫瘤等。
重大腦疾病侵?jǐn)_人類生命周期的全程,包括幼年期的自閉癥或者孤獨(dú)癥與智力殘疾,中年期的抑郁癥和成癮,以及老年期的阿爾茨海默癥與帕金森病等退行性腦疾病等。對(duì)于這些重大腦疾病,只有充分了解它們的機(jī)理,才能找到最有效的解決方法。
但目前,我們?cè)谀X疾病方面了解有限,尤其是對(duì)于抑郁癥、雙相(俗稱“躁郁癥”)、精神分裂等精神類疾病,目前尚不清楚到底是什么原因造成的。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球腦疾病患者約占全部疾病的11%,社會(huì)負(fù)擔(dān)接近人類疾病總負(fù)擔(dān)的30%。中國各種腦疾病患者人數(shù)近1.3億,其中阿爾茨海默癥983萬,12歲以下自閉癥兒童超過200萬(每年新增20萬),抑郁癥患者超過5000萬。
過去30年,CNS藥物主要致力于緩解癥狀。但在用藥或開始治療時(shí),試圖修復(fù)認(rèn)知功能和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損傷有時(shí)已經(jīng)太晚。針對(duì)CNS新的療法,從治療路徑來看會(huì)提前15-20年介入??赡軙?huì)是藥(緩解癥狀、具體的疾病modifiers)和新療法(恢復(fù)神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生和炎癥)的組合使用。
未來10年,隨著新工具和交叉技術(shù)不斷應(yīng)用,隨著對(duì)腦認(rèn)知不斷進(jìn)展,我們認(rèn)為,所有由基因帶來的風(fēng)險(xiǎn)大概率會(huì)被發(fā)現(xiàn),關(guān)鍵的基因與疾病的關(guān)系被確證,根據(jù)這些基因,利用基因編輯技術(shù)可以做出新的動(dòng)物模型,與腦疾病相關(guān)的細(xì)胞或者神經(jīng)回路會(huì)更多地被發(fā)現(xiàn),由此帶來更多調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點(diǎn)。
基于個(gè)體精準(zhǔn)腦影像、基于蛋白等的CNS疾病的新生物標(biāo)志物將被開發(fā)。不僅使得早期介入成為可能,也為新藥和療法提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)和伴隨診斷。
新療法(神經(jīng)調(diào)控、干細(xì)胞、基因治療、數(shù)字療法、腸道微生物)會(huì)得到蓬勃的發(fā)展?;蛑委煂⒃谌梭w臨床產(chǎn)生決定性的進(jìn)展。下面舉兩個(gè)峰瑞被投企業(yè)的例子。
神經(jīng)調(diào)控技術(shù)例如深腦電刺激(DBS)、迷走神經(jīng)刺激(VNS)經(jīng)過多年發(fā)展,已經(jīng)獲批在臨床應(yīng)用于多種疾病。
腦科技公司優(yōu)腦銀河,利用fMRI第一次在個(gè)體臨床水平上幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測(cè)人腦功能和連接。這種全新、無創(chuàng)、客觀的檢測(cè)技術(shù),讓腦疾病的有效治療成為可能。通過對(duì)個(gè)體水平精準(zhǔn)神經(jīng)環(huán)路的磁刺激,優(yōu)腦實(shí)現(xiàn)了突破性的臨床治療效果。
士澤生物致力于為帕金森病為代表的重大CNS疾病提供規(guī)模化、低成本的干細(xì)胞治療方案。通過體外誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞制備功能細(xì)胞,移植體內(nèi)替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細(xì)胞,有望治療目前尚無藥可醫(yī)的重大疾病。
雖然腦疾病的攻克充滿了挑戰(zhàn),但因?yàn)槭袌?chǎng)需求龐大、社會(huì)成本巨大,該領(lǐng)域向來是政府的重要戰(zhàn)略布局所在,也吸引了越來越多的投資興趣。
20世紀(jì)90年代,美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)投入了9.54億美元用于神經(jīng)病學(xué)研究。在2000-2010年間,這一數(shù)字飆升至80億美元,其增長(zhǎng)比任何其他治療領(lǐng)域都大得多。
2016 年 8 月,“腦科學(xué)和類腦研究”被中國列入國家重大科技創(chuàng)新和工程項(xiàng)目,同年中國發(fā)布了“中國腦計(jì)劃”。2020 年 11 月初,科技部召開了中國腦計(jì)劃第一次中心專家會(huì)議,會(huì)議透露:未來中國將拿出 540 億元,正式推進(jìn)中國腦計(jì)劃的發(fā)展。
不僅國家級(jí)科研投入加大,跨國藥企依然保持興趣。盡管對(duì)于CNS疾病仍然非常感興趣,過去10年,跨國藥企紛紛撤離CNS疾病領(lǐng)域的新藥開發(fā),而采用投資和從biotech公司收購管線的方式來規(guī)避巨大的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)保持關(guān)注。
2018年,Pfizer(輝瑞)旗下風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)—— PfizerVentures計(jì)劃向生物技術(shù)和其它新興成長(zhǎng)型公司投資6億美元,并宣布將把現(xiàn)有資金(1.5億美元)的約25%以股權(quán)投資模式支持新興成長(zhǎng)型神經(jīng)科學(xué)公司。同年10月,輝瑞還和貝恩資本(BainCapital)合作推出了新的生物制藥公司Cerevel Therapeutics,專注于開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法。
在此之前,包括輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等公司在阿茲海默癥等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域均遭遇了研發(fā)困境。這也是目前大型藥廠普遍選擇退出神經(jīng)疾病藥物領(lǐng)域的自主研發(fā),轉(zhuǎn)為用風(fēng)險(xiǎn)投資的方式參與并支持創(chuàng)新企業(yè)的原因。
但產(chǎn)業(yè)周期發(fā)揮作用,有專家預(yù)測(cè),大藥企在未來年將重返CNS領(lǐng)域。羅氏醫(yī)藥CEO Bill Anderson指出未來10年,神經(jīng)科學(xué)和疾病領(lǐng)域可能會(huì)像腫瘤領(lǐng)域一樣取得巨大的進(jìn)展。
針對(duì)早期項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)投資不斷加大。2018年,風(fēng)險(xiǎn)投資基金在腦疾病領(lǐng)域投資了約15億美元,僅次于對(duì)腫瘤項(xiàng)目的投資。根據(jù) CBInsights 的數(shù)據(jù),從 2016 年 1 月到 2021 年 4 月,全球腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)融資數(shù)量整體穩(wěn)定上升:2020 年的融資數(shù)量較 2016 年上升了 35% 左右,2020 年融資總額達(dá)到 5 年來的峰值,超過 50 億美元。
據(jù)估計(jì),2016到2025年,全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)到5.9%,達(dá)到1290億美元。成為下一個(gè)有可能為人類社會(huì)帶來顛覆性影響的產(chǎn)業(yè)。對(duì)于創(chuàng)新企業(yè)來說,是很好的發(fā)展機(jī)會(huì)。
Global NeuroTech Industry Landscape Overview2020報(bào)告提到,美國神經(jīng)技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司的分布,如圖所示。美國新創(chuàng)企業(yè)主要在神經(jīng)藥物、面向腦功能改善的神經(jīng)反饋、認(rèn)知評(píng)估與增強(qiáng)、腦機(jī)接口、神經(jīng)監(jiān)測(cè)與腦成像、神經(jīng)調(diào)控等方向。
這是美國的大致情況?;氐絿鴥?nèi),一級(jí)市場(chǎng)上,腦科學(xué)的熱度越來越高,但尚未形成公認(rèn)的投資框架或者成熟的投資邏輯。
在峰瑞,我們?cè)谀X科學(xué)領(lǐng)域的投資主要會(huì)圍繞腦認(rèn)知、腦疾病和腦機(jī)接口,在新療法、新工具、新計(jì)算三個(gè)方向上進(jìn)行布局。圍繞大腦這個(gè)中心,從新工具、新計(jì)算和新療法三個(gè)方向,及它們的交叉領(lǐng)域(認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)+前沿交叉技術(shù)+計(jì)算),尋找顛覆性的平臺(tái)技術(shù)和新療法。我們認(rèn)為,這樣針對(duì)早期底層平臺(tái)技術(shù)類項(xiàng)目的長(zhǎng)線投資,不僅會(huì)支持那些原創(chuàng)顛覆性的創(chuàng)新,改變腦科學(xué)的面貌,也會(huì)帶來豐厚的回報(bào)。
雖然腦與認(rèn)知科學(xué)的發(fā)展還處于早期階段,面臨很多挑戰(zhàn),但我們堅(jiān)信,未來10年將會(huì)是這一學(xué)科發(fā)展的黃金時(shí)期。腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂瓉碜詈玫臅r(shí)代,會(huì)有越來越多的難題等待破除,越來越多的新知等待獲取。這是讓人興奮的,也值得我們?yōu)橹恍概Α?/p>
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