亚洲va久久久噜噜噜熟女88,激情婷婷中文,2021国产中文字幕。,又湿又紧又痛又爽的A级视频,免费国产交换配乱淫,窝窝人体色.www,色婷婷激婷婷深爱五月,18禁纯肉高黄无码动漫高清,18禁止爆乳美女免费网站,幺女幺女在线看国产毛片

                公眾號(hào)
                關(guān)注微信公眾號(hào)
                移動(dòng)端
                創(chuàng)頭條企服版APP

                迎接最「聰明」的風(fēng)口,為腦與神經(jīng)科學(xué)勇敢投資

                6304

                圖片來源@視覺中國

                文 | 峰瑞資本FREESFUND,作者 | 馬睿

                如果說宇宙是復(fù)雜、神秘又迷人的,大腦也同樣如此。

                作為人類最重要的器官,這個(gè)僅有不到1.5千克的“果凍狀”物體,是人類一切感知、認(rèn)知、情緒、思維與記憶的根源。某種程度上,大腦即宇宙。如果把大腦和宇宙的構(gòu)造圖放在一起,你會(huì)發(fā)現(xiàn)腦與銀河驚人的相似:大腦有近1000億個(gè)神經(jīng)元,而宇宙中可觀測(cè)到1000億星系;大腦的77%是水,宇宙的72%是暗物質(zhì);大腦中的神經(jīng)元連接結(jié)構(gòu)和宇宙中星系連接一樣,精密而震撼。

                就像宇宙有太多待探索的奧秘,人類對(duì)大腦的認(rèn)知也才剛剛起步。應(yīng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域那句名言——“如果人類的大腦這么簡(jiǎn)單,能夠讓我們理解,那我們將會(huì)因?yàn)槿绱撕?jiǎn)單,而不能理解大腦”。

                大腦的復(fù)雜與深邃使得腦與認(rèn)知科學(xué)被譽(yù)為人類科技“最后的前沿”。我們相信從2021年開始的10年將是腦與神經(jīng)科學(xué)迅猛發(fā)展的10年。隨著前沿交叉技術(shù)不斷發(fā)展,腦與認(rèn)知科學(xué)持續(xù)進(jìn)展,老齡化日益嚴(yán)重,腦與認(rèn)知科學(xué)會(huì)有顛覆性的技術(shù)和重大發(fā)現(xiàn),也蘊(yùn)含著巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。

                我們認(rèn)為,突破性創(chuàng)新往往發(fā)生在學(xué)科的交叉點(diǎn)上,腦科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新也是如此。峰瑞在2019年領(lǐng)投了優(yōu)腦銀河的天使輪,在短短2年內(nèi)優(yōu)腦就獲得了超過1億美元的融資;公司“個(gè)體精準(zhǔn)腦平臺(tái)”,第一次在個(gè)體水平幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測(cè)人腦功能和連接。針對(duì)抑郁癥、阿爾茨海默癥、帕金森、自閉癥、卒中后失語等重大腦疾病,優(yōu)腦正和國內(nèi)頂級(jí)醫(yī)院聯(lián)合開展臨床診療實(shí)驗(yàn),取得了突破性的治療效果。

                這些突破與創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的交叉學(xué)科背景密切相關(guān)。首席科學(xué)家哈佛大學(xué)的劉河生教授,實(shí)驗(yàn)室總計(jì)發(fā)表 SCI 論文 100 余篇。CEO魏可成先生擁有清華大學(xué)和麻省理工學(xué)院的電氣工程和結(jié)構(gòu)工程雙碩士學(xué)位。(10月20日,我們邀請(qǐng)到優(yōu)腦銀河聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO魏可成,他將與峰瑞資本合伙人馬睿在線展開一場(chǎng)深度對(duì)談,歡迎掃文中的二維碼報(bào)名)。

                本篇報(bào)告,和大家分享我們對(duì)腦與認(rèn)知科學(xué)的一些思考,介紹腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的起源,以及發(fā)展出的新工具、新療法,還包括我們?cè)谠擃I(lǐng)域的一些投資思考。

                進(jìn)入正文前,先分享主要觀點(diǎn):

                • 腦是人類最重要的器官,我們對(duì)其認(rèn)識(shí)和理解卻非常有限。隨著全球老齡化趨勢(shì)加劇,CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病未被滿足的臨床需求很大,帶來超額醫(yī)療負(fù)擔(dān),社會(huì)成本增加,針對(duì)性的藥和療法多年來進(jìn)展不大。根本原因還在于我們對(duì)大腦認(rèn)知有限。因此腦科學(xué)最核心的任務(wù)是理解大腦的根本機(jī)制;腦科學(xué)重要方向包括腦認(rèn)知、腦疾病、腦智能。腦科學(xué)正在成為前沿科技下一個(gè)風(fēng)口,也是最長(zhǎng)最寬的“雪道”。

                • 過去10年,一些新工具和跨學(xué)科交叉技術(shù)的應(yīng)用,對(duì)腦科學(xué)的研究推動(dòng)顯著。包括但不限于成像技術(shù)、基因測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序、單分子檢測(cè)、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、核酸藥物、腦機(jī)接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。這些技術(shù)的突破會(huì)帶來腦科學(xué)領(lǐng)域的范式革命。

                  研發(fā)和測(cè)量工具使得我們能夠更快、更好地對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)生物過程進(jìn)行數(shù)據(jù)化。對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)控技術(shù)(例如光遺傳、合成生物和干細(xì)胞)使得對(duì)大腦不同部位之間關(guān)系和功能從相關(guān)研究轉(zhuǎn)向因果研究。隨著數(shù)據(jù)化的逐步展開和深入,在未來,計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)將成為厘清意識(shí)和心智問題必要的基礎(chǔ)設(shè)施。

                • 未來10年,將是研發(fā)針對(duì)CNS疾病的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法的黃金時(shí)期。大部分CNS疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因可能都會(huì)被發(fā)現(xiàn),利用基因編輯和非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物模型,人類對(duì)疾病機(jī)制的理解不斷深入,越來越多的腦疾病相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)環(huán)路,以及調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn)。新的神經(jīng)標(biāo)志物也有助于對(duì)同一疾病異質(zhì)性的病人進(jìn)行分型。此外,以基因治療、干細(xì)胞、數(shù)字療法、神經(jīng)調(diào)控等為代表的新治療形態(tài)會(huì)被引入到腦疾病領(lǐng)域。新的靶點(diǎn),更精準(zhǔn)的疾病人群分組,加上新的治療方式,將為CNS疾病的診療帶來新增量。

                • 短中期來看,由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大,有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),植入灰質(zhì)內(nèi)電極的長(zhǎng)期安全性未知,腦機(jī)接口用于真正的臨床醫(yī)療應(yīng)用還面臨困難。但長(zhǎng)期來看,腦機(jī)接口是腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個(gè)方向和一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù),它提供了一個(gè)介入大腦的關(guān)鍵工程界面,能夠承載融合未來的調(diào)控工具、測(cè)量技術(shù)、計(jì)算解碼方法、和最新的電極材料和芯片。一旦實(shí)現(xiàn)大規(guī)模部署,由腦機(jī)接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會(huì)提升我們對(duì)大腦的理解,最終實(shí)現(xiàn)人和機(jī)器的無縫連接。

                • 雖然針對(duì)CNS疾病藥物的投資有非常高的失敗率和風(fēng)險(xiǎn),腦與神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)悄然成等為創(chuàng)業(yè)的熱門領(lǐng)域。在美國,VC大膽布局腦科學(xué)領(lǐng)域;在中國一級(jí)市場(chǎng),腦科學(xué)相關(guān)的投資熱度也越來越高。峰瑞資本在腦科學(xué)領(lǐng)域堅(jiān)持早期投資,圍繞腦認(rèn)知、腦疾病和腦智能,以新工具、新療法和新計(jì)算為重點(diǎn)方向,尋找非共識(shí)的機(jī)會(huì)。

                接下來,本文將就如下問題逐一展開討論:

                • 為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時(shí)?

                • 腦科學(xué)與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)是什么,我們關(guān)心什么話題?

                • 一些關(guān)于腦與認(rèn)知科學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)

                • 機(jī)遇:新的工具帶來關(guān)鍵數(shù)據(jù),引領(lǐng)新的發(fā)現(xiàn)

                • 機(jī)遇:腦機(jī)接口

                • 機(jī)遇:CNS疾病和新療法

                • 政府、藥企、基金對(duì)腦與神經(jīng)科學(xué)的投資

                • 投資方向淺析

                希望帶來不一樣的思考角度。

                ?

                01 為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時(shí)?

                大腦非常重要,然而我們對(duì)腦認(rèn)知有限。

                腦僅占體重的2%,卻通過25%的血流量,消耗25%卡路?和20%的氧氣。作為自然界最復(fù)雜的組織,人的大腦有約860億個(gè)神經(jīng)元和150萬億個(gè)突觸連接。人的大腦是千萬年進(jìn)化的結(jié)果,智人的大腦,也已有了10萬年的歷史。我們對(duì)腦已經(jīng)有數(shù)百年的研究,但相較于大腦漫長(zhǎng)的進(jìn)化史,還很短暫。我們對(duì)于大腦的認(rèn)識(shí)和理解還很有限。有專家稱腦科學(xué)發(fā)展水平相當(dāng)于20世紀(jì)初的物理學(xué):有很多事情已經(jīng)搞清楚,但是重大的理解和突破尚未出現(xiàn)。

                隨著老齡化加劇,腦疾病帶來的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)加重。

                根據(jù)OECD數(shù)據(jù),全球大多數(shù)國家均存在人口“老齡化”問題?!洞蠼】诞a(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書:中國大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告》指出,2050年我國60歲及以上老年人口數(shù)量將達(dá)到4.83億人,占全國人口比例將達(dá)到34.10%。近年來相關(guān)政策一直在出臺(tái),試圖調(diào)整和優(yōu)化人口結(jié)構(gòu),但老齡化的趨勢(shì)難以改變。

                隨著年齡衰老,患CNS疾病的概率會(huì)大幅增加。WHO數(shù)據(jù)指出多數(shù)人50-70歲開始出現(xiàn)背頸部疼痛、記憶力下降、癡呆、抑郁、腦腫瘤、退行性疾病等問題。假如沒有很好的預(yù)防和診療方法,到2050年,全球?qū)⒂谐^1億人患上阿爾茨海默癥;在85歲以上的老年人中,平均1/3的人有發(fā)病的可能。我國人口基數(shù)大,防治神經(jīng)退行性疾病需求日益迫切。

                過去50年,在諸如小兒麻痹癥、艾滋病和癌癥的治療上,創(chuàng)新性藥物和治療手段的出現(xiàn)極大地降低了死亡率。但是各類腦疾病仍然保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),并且?guī)缀鯚o藥可醫(yī),CNS領(lǐng)域新藥開發(fā)成功率僅8.4%。CNS疾病領(lǐng)域未被滿足的臨床需求非常巨大。

                此外,很多退行性、發(fā)育性腦疾病患者需要長(zhǎng)時(shí)間甚至終身看護(hù),患者和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。預(yù)計(jì)到2030年,隨著全球老齡化的加劇,CNS疾病帶來的醫(yī)療負(fù)擔(dān),將比癌癥、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病帶來的費(fèi)用之和還要高。

                交叉學(xué)科賦能,新工具不斷涌現(xiàn)。

                之所以沒有好的藥和療法,主要因?yàn)槲覀儗?duì)大腦的各種機(jī)制的理解還很淺;研究的手段和工具,也還不夠豐富。一些新工具、新療法、新材料、新算法的跨學(xué)科應(yīng)用,推動(dòng)了對(duì)腦科學(xué)的研究與發(fā)展。比如成像技術(shù)、基因測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序、單分子檢測(cè)、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、腦機(jī)接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。

                從這3個(gè)角度出發(fā),我們認(rèn)為腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)與投資正當(dāng)其時(shí)。當(dāng)然,在聊具體的趨勢(shì)和機(jī)會(huì)前,我們可以先簡(jiǎn)單了解下這個(gè)學(xué)科。

                02 腦科學(xué)與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)是什么,關(guān)心什么?

                簡(jiǎn)單來講,腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)可以拆分為兩部分:

                • 腦與神經(jīng)科學(xué):研究的是大腦的硬件。比如構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的物理基礎(chǔ),也就是大腦分區(qū)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元功能、分子基礎(chǔ)等。

                • 心理與認(rèn)知科學(xué):研究的是大腦的軟件。認(rèn)知是知覺和認(rèn)識(shí)的過程;心理研究?jī)?nèi)在的表征和轉(zhuǎn)換。因此,心理和認(rèn)知科學(xué)研究人的知覺、注意、記憶、語言、思維、決策、意識(shí)和動(dòng)機(jī)。不同人的大腦“硬件”差別不大,之所以有不同的感覺、思維和情緒,源于不同的內(nèi)在(心理)轉(zhuǎn)化或運(yùn)算。

                所以,結(jié)合以上兩個(gè)學(xué)科,20世紀(jì)70年代發(fā)軔的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)(cognitiveneuroscience),探討人類大腦如何調(diào)用各層次上的組件,包括分子、細(xì)胞、腦組織區(qū)和全腦去實(shí)現(xiàn)各種認(rèn)知活動(dòng)。

                對(duì)于跨尺度、極復(fù)雜、海量神經(jīng)元組成的大腦,歸根到底,我們關(guān)心三大層面的問題:

                • 在宏觀層面,我們關(guān)心大腦的結(jié)構(gòu)、功能以及神經(jīng)元的活動(dòng)如何整合產(chǎn)生心智、意識(shí)和認(rèn)知。

                • 在介觀層面,我們關(guān)心神經(jīng)元怎么連成神經(jīng)環(huán)路、網(wǎng)絡(luò),組成不同腦區(qū)。

                • 在微觀尺度,我們關(guān)心生物大分子如何通過分子生物作用,使得神經(jīng)元能夠傳遞信息,神經(jīng)元間又是如何通過突觸在信息上連接起來的。

                03 一些關(guān)于腦與認(rèn)知科學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)

                我們下面簡(jiǎn)單羅列一些知識(shí)點(diǎn)。更感興趣的讀者可以閱讀駱利群的《神經(jīng)生物學(xué)原理》,和Michael Gazzaniga的《認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)-關(guān)于心智的生物學(xué)》等經(jīng)典教材。(你也可以選擇跳過這部分介紹,直接看第四部分的腦產(chǎn)業(yè)機(jī)遇。)

                經(jīng)過幾百年的發(fā)展,我們已經(jīng)對(duì)大腦有了一些了解。蒲慕明院士指出,我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu),神經(jīng)細(xì)胞如何傳遞信息,大腦是如何感知和認(rèn)知的比較了解。我們對(duì)神經(jīng)細(xì)胞如何編碼、儲(chǔ)存和提取神經(jīng)信息理解得比較清楚,對(duì)理解視覺、聽覺、嗅覺等感覺信號(hào)加工的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制上也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。但是,我們對(duì)整個(gè)大腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)還知之甚少。對(duì)大腦中的信息處理不太了解,對(duì)各種感知覺、情緒,以及一些高等認(rèn)知功能——思維、抉擇甚至意識(shí)等,理解得也比較粗淺。

                2005年,Science雜志歸納出“125個(gè)科學(xué)問題”,其中18個(gè)問題屬于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué),包括意識(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)、記憶的儲(chǔ)存與恢復(fù)、人類的合作行為、成癮的生物學(xué)基礎(chǔ)、精神分裂癥的原因、引發(fā)孤獨(dú)癥(自閉癥)的原因,這些重大問題直到今天也沒有得到很好的解答。

                如圖,CNS由大腦和脊髓組成。大腦包括皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、小腦等重要部分。如圖,大腦不同的區(qū)域執(zhí)行不同的功能。從外往內(nèi)看,大腦的最外層是大腦皮質(zhì)(平均厚度3mm),它由分層的神經(jīng)元組成,也是大腦運(yùn)算處理的中心。除了表層的新皮質(zhì),皮層里那些復(fù)雜的核團(tuán)也有著極為重要的功能。新皮質(zhì)下是邊緣系統(tǒng)(扣帶回、下丘腦、丘腦前核、海馬、杏仁核),邊緣系統(tǒng)參與情緒、學(xué)習(xí)和記憶的加工。邊緣系統(tǒng)再往下是基底神經(jīng)節(jié),這是一系列皮質(zhì)下神經(jīng)組織,在運(yùn)動(dòng)控制中起到重要作用。丘腦負(fù)責(zé)對(duì)信息初步分析并充當(dāng)信息上傳下達(dá)的中繼站,腦干控制呼吸、體溫、吞咽和意識(shí)水平,小腦負(fù)責(zé)平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性控制。

                到細(xì)胞層面,大腦主要由兩類細(xì)胞構(gòu)成,分別是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的核心單元。膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和神經(jīng)元相當(dāng),為神經(jīng)元提供極其重要的支撐、屏障和保護(hù)的作用。例如星形膠質(zhì)細(xì)胞,圍繞神經(jīng)元并與血管相連形成血腦屏障;小膠質(zhì)細(xì)胞,在腦損傷時(shí),可以發(fā)揮巨噬細(xì)胞的作用;少突膠質(zhì)細(xì)胞,形成神經(jīng)元的髓鞘。

                神經(jīng)元提供信息的加工和傳遞機(jī)制,通過膜電位的變化接收信息、評(píng)估信息、改變自己的活動(dòng)水平、最后向其他的神經(jīng)元傳遞信息,構(gòu)成局部或者長(zhǎng)程的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)元有一個(gè)胞體,樹突是接收信號(hào)的,軸突是傳遞信號(hào)的,信息由樹突流經(jīng)胞體再到軸突。

                神經(jīng)元在胞體或者樹突接受突觸電位,超過一定閾值,就會(huì)在軸突起始處產(chǎn)生動(dòng)作電位;實(shí)現(xiàn)從胞體向軸突的遠(yuǎn)距離信息傳遞,釋放神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸后,靶神經(jīng)元上受體產(chǎn)生突觸電位,完成信息的傳遞?,F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100種神經(jīng)遞質(zhì),主要包括氨基酸類、生物活性胺類、乙酰膽堿,神經(jīng)肽類等。

                神經(jīng)元信息傳遞粗略的概念模型是:神經(jīng)元內(nèi)部長(zhǎng)距離信息傳遞靠電信號(hào),突觸間短距離信息傳遞靠化學(xué)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)(小分子)-跨膜蛋白-電位一起形成了精巧的調(diào)控機(jī)制:電信號(hào)產(chǎn)生依賴于離子進(jìn)出,離子進(jìn)出又被跨膜蛋白(離子通道)所調(diào)控,蛋白通道的開啟又被神經(jīng)遞質(zhì)或者電壓調(diào)控。目前很多CNS藥物主要的作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平,恢復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)元間信息傳遞的平衡。例如,和情緒、活力相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少會(huì)引起抑郁癥,抗抑郁藥物大都致力于提高全腦單胺類遞質(zhì)濃度??梢韵胂笃渌墓?、電、磁的方式也可能用來調(diào)控和干預(yù)神經(jīng)元間信息的傳遞。

                因?yàn)槎际抢脧?fù)雜系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)智能,大腦和計(jì)算機(jī)經(jīng)常被類比,大腦和計(jì)算機(jī)都有大量的基本單元,包括神經(jīng)元和晶體管,它們皆連接到復(fù)雜的線路(circuit)中,以處理由電信號(hào)傳送重要信息。大腦和計(jì)算機(jī)都是由輸入、輸出、中央處理和存儲(chǔ)等部分組成。

                計(jì)算機(jī)的優(yōu)勢(shì)在于基礎(chǔ)運(yùn)算速度遠(yuǎn)超人腦。個(gè)人電腦能以每秒100億次的速度運(yùn)算;人腦無論是電傳送還是神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)傳送方面,每秒最多可執(zhí)行大約1000次運(yùn)算,或比計(jì)算機(jī)慢1000萬倍。而人腦信號(hào)受生物噪聲的影響,存在誤差。

                ?但是與計(jì)算機(jī)相比,大腦有自己的優(yōu)勢(shì):

                • 高度并行化、層級(jí)式運(yùn)行:計(jì)算機(jī)是模塊化和串行的,大腦是一個(gè)大規(guī)模的并行機(jī)器。每個(gè)晶體管的輸入/出數(shù)是1-3,每個(gè)神經(jīng)元同時(shí)有1000項(xiàng)輸入/出。所以人腦可以算得上是人類已知的最強(qiáng)大的一套系統(tǒng)。人腦860億個(gè)神經(jīng)元,可以同時(shí)做到高度并行,實(shí)現(xiàn)幾百個(gè)腦區(qū)的高效協(xié)調(diào)。大腦還能做到層級(jí)式運(yùn)行,例如從感覺器官連接到丘腦再連接到皮質(zhì)。

                • 突觸可塑性:神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度是可以根據(jù)學(xué)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)而調(diào)整修改的(neuronsthat fire together wire together),重復(fù)的訓(xùn)練使得神經(jīng)環(huán)路更好地執(zhí)行任務(wù),速度和精度不斷提高。

                • 存算一體:計(jì)算機(jī)使用CPU處理來自內(nèi)存的信息,然后將處理結(jié)果寫回內(nèi)存。大腦中不存在這樣的區(qū)別,神經(jīng)元即是運(yùn)算中心,也同時(shí)是記憶的基質(zhì)。當(dāng)神經(jīng)元處理信息時(shí),它們也在修改神經(jīng)元的連接(突觸)。信息就是以突觸被加強(qiáng)/減弱的形式被記憶在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接里。

                腦智能也是未來的重要方向,不論是從研究人腦來開發(fā)類腦人工智能,還是利用計(jì)算來弄清大腦的算法(計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué))。

                腦啟發(fā)的計(jì)算一直在發(fā)展:并行計(jì)算、存算一體、深度學(xué)習(xí)都被引入了計(jì)算領(lǐng)域。以深度學(xué)習(xí)為例,DeepLearning就是從生物視覺系統(tǒng)研究中獲得靈感。視覺系統(tǒng)由很多“層”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成(深度網(wǎng)絡(luò))。神經(jīng)信號(hào)經(jīng)視網(wǎng)膜(第一層)處理后送至丘腦(第二層),然后送至視覺皮層(第三層),最后到達(dá)高級(jí)視覺皮層(第四層)。層與層之間的網(wǎng)絡(luò)連接是通過學(xué)習(xí)訓(xùn)練而形成的(深度學(xué)習(xí))。

                在數(shù)字世界,計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)科學(xué),是連接腦信息處理機(jī)制和人工智能的橋梁。以神經(jīng)生物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),人們建立數(shù)學(xué)模型,開展計(jì)算模擬,來刻畫和描述大腦的神經(jīng)活動(dòng),探究神經(jīng)系統(tǒng)各種復(fù)雜活動(dòng)和認(rèn)知功能包括注意、學(xué)習(xí)、記憶、情感、決策、意識(shí)等信息處理的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。對(duì)認(rèn)知功能機(jī)制的模擬和分析在精神疾病的機(jī)制研究中也將發(fā)揮重要作用。

                當(dāng)然,在實(shí)體世界,通過腦機(jī)接口來連接計(jì)算機(jī)和人腦,也是另外一個(gè)被寄予厚望的方向,后文會(huì)繼續(xù)提到。

                04 機(jī)遇:新的工具帶來關(guān)鍵數(shù)據(jù),引領(lǐng)新的發(fā)現(xiàn)

                由于受到頭骨、硬腦膜等組織的保護(hù),從人腦采集樣品無疑是困難的,這妨礙了我們對(duì)大腦的研究。歷史上我們通過解剖、無創(chuàng)的影像工具等觀測(cè)方式來對(duì)人腦進(jìn)行測(cè)量,但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。過去二十年,光、聲、電、磁、核、遺傳學(xué)、分子生物等領(lǐng)域都取得了長(zhǎng)足發(fā)展,這些技術(shù)被相繼運(yùn)用到腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域。

                這些交叉學(xué)科和研發(fā)工具應(yīng)用涵蓋了從微觀水平(分子、細(xì)胞),到動(dòng)物模型,到介觀水平(神經(jīng)環(huán)路、腦區(qū)、腦圖譜),再到宏觀水平(各種新型影像工具),有利于更好的對(duì)基因-蛋白-神經(jīng)元-神經(jīng)環(huán)路-動(dòng)物模型-活體大腦多個(gè)層次、多個(gè)尺度進(jìn)行測(cè)量和數(shù)據(jù)化,引發(fā)新的機(jī)制性的發(fā)現(xiàn),并有希望催生一些新的診斷和治療方法。

                例如,2021年10月份剛完成5億美元融資的Neumora Therapeutics,就致力于整合多尺度多模態(tài)的數(shù)據(jù)(基因組學(xué)、影像學(xué)、腦電圖、和臨床數(shù)據(jù)),來發(fā)掘大腦疾病的內(nèi)在機(jī)理,對(duì)抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和神經(jīng)退行性疾病患者進(jìn)行細(xì)分,發(fā)現(xiàn)特定患者亞群,并將他們與具有針對(duì)性的靶向療法配對(duì)。

                以下具體展開:

                追蹤和調(diào)控基因(基因測(cè)序、基因編輯、非人靈長(zhǎng)類模式動(dòng)物、基因治療)

                由于基因測(cè)序的廣泛應(yīng)用,通過對(duì)大人群(~萬人)的基因數(shù)據(jù)和精神疾病病理之間的關(guān)聯(lián)研究(GWAS),越來越多的風(fēng)險(xiǎn)基因被發(fā)現(xiàn)。

                以自閉癥譜系障礙(ASD)為例,隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,有幾百個(gè)突變基因被發(fā)現(xiàn),但每個(gè)病人通常只有這些突變中的少數(shù)幾個(gè)。這些基因中有很多被發(fā)現(xiàn)是用來編碼突觸區(qū)域的蛋白的。

                優(yōu)腦銀河的聯(lián)合創(chuàng)始人馮國平教授和MIT的張鋒教授合作研究發(fā)現(xiàn),一個(gè)高度關(guān)聯(lián)性的基因SHANK3。它編碼一個(gè)支架蛋白,這個(gè)蛋白支撐數(shù)百個(gè)其他蛋白質(zhì),聚集在突觸后細(xì)胞膜上。SHANK3對(duì)于突觸功能至關(guān)重要。ASD病人人群有1-2%存在SHANK3基因突變。該基因突變還出現(xiàn)在精神分裂癥中,也是Phelan-McDermid綜合征的癥因?;加蠸HANK3基因突變的患者通常表現(xiàn)出多種共病特征,包括發(fā)育遲緩,嚴(yán)重的睡眠障礙,言語缺乏或嚴(yán)重的語言延遲,以及自閉癥譜系障礙的特征(如社會(huì)障礙和刻板癥)。

                小鼠體內(nèi)的SHANK3基因突變會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥的行為。馮教授進(jìn)一步利用CRISPR-CAS9對(duì)獼猴的胚胎進(jìn)行基因編輯,再將編輯后胚胎植入代孕母體,獲得SHANK3突變的動(dòng)物模型。突變猴表現(xiàn)出睡眠障礙,運(yùn)動(dòng)缺陷和重復(fù)行為增加,以及社交和學(xué)習(xí)障礙等。獲得基因突變的獼猴,對(duì)于確證疾病機(jī)理,和未來進(jìn)一步開發(fā)療法有非常重大的意義。

                近些年,中國在猴類基因編輯領(lǐng)域的研究,出現(xiàn)了小范圍爆炸式的增長(zhǎng)。昆明、上海和廣州的科學(xué)家接連創(chuàng)造出了具有帕金森、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、自閉癥等多種表型的模型猴等。蒲慕明院士指出中國有非人靈長(zhǎng)類(如獼猴)的獨(dú)特資源作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是我們相比美國和歐洲的一大優(yōu)勢(shì)。

                美國MIT Mcgovern研究所的BobDesimore教授認(rèn)為未來5年,我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)所有CNS疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因。未來利用不同的基因?qū)⒓膊》中?。為?shí)現(xiàn)腦疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。

                雖然大部分腦疾病讓藥企望而生畏,但針對(duì)單基因突變的CNS疾病的療法開發(fā)引起藥企的廣泛興趣。特別是基因編輯、基因治療、核酸藥物(siRNA、ASO)等各種調(diào)控手段的興起,帶來了新的療法思路。例如脊髓性肌萎縮癥(SMA)是由SMN1基因的缺失/突變?cè)斐傻摹?016年,Biogen和Novartis的兩款療法獲批,2020年Roche的小分子藥也獲得批準(zhǔn)。Pfizer通過收購Bamboo進(jìn)入杜氏肌營養(yǎng)不良領(lǐng)域。Roche對(duì)Ionis開發(fā)的亨廷頓舞蹈癥項(xiàng)目感興趣等。

                單分子(蛋白)檢測(cè)

                對(duì)CNS系統(tǒng)蛋白組進(jìn)行檢測(cè),將在基因測(cè)序基礎(chǔ)上提供進(jìn)一步的信息。以峰瑞投資的芯宿科技為例,使用先進(jìn)的設(shè)計(jì)和下一代制造工藝,得到fL級(jí)的微孔芯片,小的孔體積使得信噪比大幅提升。芯宿科技可以將檢測(cè)單分子蛋白的靈敏度(比ELISA)提高1000倍。這么高的靈敏度就使得利用檢測(cè)血液中的疾病相關(guān)蛋白而不是腦脊液中的蛋白成為可能。

                利用神經(jīng)血液標(biāo)志物更早地發(fā)現(xiàn)一些腦部疾病,例如通過檢測(cè)AD(Alzheimer'sdisease,阿爾茨海默病,俗稱早老性癡呆)相關(guān)的p-Tau 217/181/NfL等蛋白來提前發(fā)現(xiàn)AD,從而指導(dǎo)臨床用藥開發(fā),這有很大的應(yīng)用前景。隨著AD藥物和療法逐步上市,針對(duì)AD的神經(jīng)血液標(biāo)志物和檢測(cè)方法都將迎來爆發(fā)性增長(zhǎng)。

                非侵入式的調(diào)控工具:光遺傳學(xué)、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激

                2005年,斯坦福博士Ed Boyden和斯坦福大學(xué)教授Karl Deisseroth在 Nature Neurosci 發(fā)表的文章題為:《Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity》,被視作光遺傳學(xué)開山之作。

                光遺傳的技術(shù)是用光的方式精確控制神經(jīng)元的激活與抑制。運(yùn)用工具病毒載體,將來自藻類的光感基因(如ChR2,eBR,NpHR3.0,Arch或OptoXR等)轉(zhuǎn)入到神經(jīng)元中進(jìn)行特殊離子通道或GPCR的表達(dá)。光感離子通道在不同波長(zhǎng)的光照刺激下會(huì)分別對(duì)陽離子或者陰離子的通過產(chǎn)生選擇性,如Cl-、Na+、H+、K+,從而造成細(xì)胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化,達(dá)到對(duì)細(xì)胞選擇性地興奮或者抑制的目的。光遺傳學(xué)可以快速(毫秒級(jí))、微創(chuàng)、精準(zhǔn)地靶向特定的細(xì)胞,研究神經(jīng)環(huán)路和大腦功能之間的關(guān)系。

                其實(shí),非(半)侵入式的光、電、磁都能調(diào)控神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的信息傳遞。如下圖所示。光遺傳學(xué)領(lǐng)域,研究者致力于尋找更好的光敏蛋白,以及微創(chuàng)式的介入調(diào)控方式和設(shè)備。劉河生教授在1萬例病人中驗(yàn)證了利用顱外磁刺激能夠有效干預(yù)大腦內(nèi)的電信號(hào)傳播。EdBoyden教授通過精確的計(jì)算,在顱外放置電極,聚焦在顱內(nèi)特定腦區(qū)實(shí)現(xiàn)干預(yù)。

                介觀層面:尋找特定功能對(duì)應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路

                介觀層面是腦科學(xué)范式革命的主戰(zhàn)場(chǎng),尋找特定功能對(duì)應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路,是打開未來腦疾病這把鎖的鑰匙。下面舉一個(gè)鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路發(fā)現(xiàn)的例子。

                杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授Fan Wang說道:“一直以來,人們相信大腦中存在減輕疼痛的區(qū)域,卻不知道究竟在哪里?!盕an Wang等研究人員在老鼠的腦袋里發(fā)現(xiàn)了關(guān)閉疼痛的區(qū)域;全身麻醉可以激活杏仁核中樞抑制神經(jīng)元的特定環(huán)路,他們將其命名為CeAga神經(jīng)元(CeA代表杏仁核;ga表示全身麻醉會(huì)激活)。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Neuroscience》期刊上。

                這項(xiàng)研究漂亮地展示了:如何通過集成小分子探針(麻醉劑),激活神經(jīng)元的選中捕獲技術(shù)(CANE),調(diào)控工具(光遺傳學(xué)),成像工具(在體鈣離子成像),動(dòng)物模型(小鼠)等多項(xiàng)工具和技術(shù),來找尋疼痛的神經(jīng)環(huán)路。

                具體技術(shù)過程是先用麻醉劑(異氟烷和氯胺酮)給小鼠麻醉,使用CANE標(biāo)記被麻醉劑激活的神經(jīng)元,找出不同麻醉劑異氟烷和氯胺酮都能激活CeA的一個(gè)共同的區(qū)域,并發(fā)現(xiàn)它們是同一類細(xì)胞。然后利用光遺傳學(xué)來對(duì)CeA-GA進(jìn)行調(diào)控,激活時(shí)疼痛減輕,抑制時(shí)疼痛加重,進(jìn)一步確證了機(jī)制。研究至少有16個(gè)大腦中樞處理疼痛感覺或情感方面的信息,并接收來自CeAga的抑制輸入。針對(duì)CeA-GA介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路,研究人員正在尋找能激活這些細(xì)胞來抑制疼痛的藥物,作為未來的止痛新藥。

                (宏觀)成像工具:對(duì)腦結(jié)構(gòu)、腦功能、腦活動(dòng)大規(guī)模的記錄

                過去20年,EEG(腦電圖)、MEG(腦磁圖)、MRI(核磁共振)、CT(X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描)、PET(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)、fMRI(功能性核磁)、NIRS(近紅外光譜)這些神經(jīng)和神經(jīng)功能影像技術(shù)不斷成熟,有些已經(jīng)成為CNS診斷領(lǐng)域金標(biāo)準(zhǔn)。它們往往聚焦于宏觀尺度,提供的是空間分辨率在厘米或毫米層面的宏觀視野。不同技術(shù)能提供不同的時(shí)間和空間分辨率的搭配。

                空間分辨率高的MRI和CT可以用來對(duì)結(jié)構(gòu)和病變區(qū)進(jìn)行定位。時(shí)間分辨率高的EEG為內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)提供了精確的時(shí)間記錄。視覺誘發(fā)電位可用于檢測(cè)多發(fā)性硬化,早期聽覺誘發(fā)電位可以以用來判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病變發(fā)生在聽覺神經(jīng)環(huán)路中腦干、中腦、丘腦和皮質(zhì)中的哪一層上。

                除了宏觀影像,其他跨尺度的成像技術(shù)也不斷發(fā)展。

                聚焦到突觸界面,SV2-放射性配體-PET的結(jié)合,能夠檢測(cè)活人腦中的突觸密度,幫助判斷AD和其他退行性病人突觸丟失的進(jìn)展情況。

                北京大學(xué)開發(fā)的新一代微型化雙光子熒光顯微鏡,可以實(shí)時(shí)記錄數(shù)十個(gè)神經(jīng)元、上千個(gè)神經(jīng)突觸的動(dòng)態(tài)信號(hào);并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程觀察神經(jīng)突觸、神經(jīng)元、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遠(yuǎn)程連接的腦區(qū)等多尺度、多層次動(dòng)態(tài)變化。

                大規(guī)模、多通道、高分辨的各種新的成像技術(shù),使得我們可以準(zhǔn)確追蹤多腦區(qū)的電活動(dòng),同時(shí)看清平方厘米范圍中幾萬個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng),也可以精確地觀測(cè)和記錄單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)甚至是神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,是未來發(fā)展的趨勢(shì)。

                05 機(jī)遇:腦機(jī)接口

                腦機(jī)接口(Brain Computer Interface, BCI),是人或動(dòng)物大腦與外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接,實(shí)現(xiàn)腦與外部設(shè)備的直接交互,一般用于(1)彌補(bǔ)收發(fā)信息器官的帶寬差;(2)替代受損傷的收發(fā)信息器官;(3)不依賴收發(fā)信息器官直接和外界通訊腦機(jī)接口等目的。

                神經(jīng)科學(xué)、生物兼容電極材料、芯片、信號(hào)采集系統(tǒng)不斷的進(jìn)步,以及以Neuralink等創(chuàng)新公司為代表的初創(chuàng)企業(yè)的成功,使得腦機(jī)接口進(jìn)入快速發(fā)展期。

                腦機(jī)接口是通過記錄、解碼、控制和反饋四個(gè)階段來完成的。中科院深圳先進(jìn)院的李驍健教授講到“本質(zhì)是學(xué)習(xí),核心是通訊,關(guān)鍵是解碼,瓶頸是界面”。目前腦機(jī)接口技術(shù)難點(diǎn)在于長(zhǎng)期安全的接口界面,和對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)準(zhǔn)確和快速地編碼和解碼。

                由于神經(jīng)元采用電信號(hào)傳遞信息,在神經(jīng)元附近放置電極,收聽神經(jīng)元放電信號(hào)的方式來實(shí)現(xiàn)信號(hào)采集,再通過芯片和計(jì)算進(jìn)行信號(hào)的解碼,解碼后的指令用于執(zhí)行器(例如機(jī)械臂)的控制,最后可以對(duì)大腦特定的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元進(jìn)行反饋。

                按照收聽電信號(hào)的位置和方式,腦機(jī)接口包括:1)非侵入式腦機(jī)接口,例如EEG(顱外腦電)、MEG(腦磁圖),fMRI(功能核磁共振成像);2)ECoG(皮層腦電圖)微創(chuàng)式腦機(jī)接口3)植入式腦機(jī)接口等。植入式腦機(jī)接口近距離接觸神經(jīng)元,信號(hào)衰減小,信噪比和空間分辨率高。

                因此,腦機(jī)接口主要是個(gè)工程問題(生物兼容的電極材料、電極插入方法和設(shè)備、電極與神經(jīng)元的距離、如何解決電源和芯片的問題),但也包含了科學(xué)問題,如在大腦的什么位置進(jìn)行接口(生物學(xué))、記錄多少個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)(腦科學(xué)),才能用于何種應(yīng)用(需要具體應(yīng)用的研發(fā))。

                我們都知道腦機(jī)接口已經(jīng)有了用于幫助癱瘓病人實(shí)現(xiàn)不同動(dòng)作的不少案例:意念打字、吃油條、喝可樂等。2019年,第一個(gè)人腦神經(jīng)解碼的語音合成器也在UCSF被開發(fā)出來。2021年,斯坦福的科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了讓高位截癱的患者用意念寫字。未來,如果要實(shí)現(xiàn)對(duì)觸覺的精細(xì)對(duì)接可能需要百至萬級(jí)的電極,如果需要利用腦機(jī)接口代替視覺可能需要百萬級(jí)的電極,如果最終實(shí)現(xiàn)大腦和機(jī)器的無縫對(duì)接,則需要億級(jí)的電極。

                2021年7月,Neuralink完成了2.05億美元C輪融資,在集結(jié)了包括谷歌風(fēng)投、Founders Fund、DFJ Growth等一眾著名投資機(jī)構(gòu)的同時(shí),也創(chuàng)造了腦機(jī)接口領(lǐng)域最大單次融資紀(jì)錄。馬斯克的“縫紉機(jī)”,已經(jīng)可以在動(dòng)物腦子里裝入3000個(gè)電極了。

                對(duì)于腦機(jī)接口的應(yīng)用,應(yīng)該分清楚醫(yī)療和工程。解決諸如意識(shí)與認(rèn)知障礙診療、精神疾病診療、癲癇和神經(jīng)發(fā)育診療等臨床醫(yī)療問題,最急需的還是對(duì)神經(jīng)生物學(xué)的理解,對(duì)疾病機(jī)制和靶點(diǎn)的探索,需要檢測(cè)并找出關(guān)鍵的人類腦功能網(wǎng)絡(luò)和疾病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路,就像前文列舉的鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路的例子。

                短中期來看,由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大,且有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),腦機(jī)接口真正應(yīng)用于臨床醫(yī)療,還面臨困難。

                長(zhǎng)期來看,腦機(jī)接口應(yīng)該是未來腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個(gè)方向和一項(xiàng)平臺(tái)技術(shù),它提供了一個(gè)介入大腦關(guān)鍵的工程界面,融合了未來的調(diào)控工具、測(cè)量工具、計(jì)算解碼方法和最新的電極材料和芯片。一旦實(shí)現(xiàn)大面積的部署,由腦機(jī)接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會(huì)提升我們對(duì)大腦的理解,最終實(shí)現(xiàn)人和機(jī)器的無縫連接。

                06 機(jī)遇:CNS疾病和新療法

                CNS疾病主要分成:

                • 退行性疾病(比如阿爾茲海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等)

                • 發(fā)育性疾病(比如自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、智力殘疾)

                • 精神性疾?。ň穹至选㈦p相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、成癮)

                • 其他:腦血管疾病,腦部感染和腦腫瘤等。

                重大腦疾病侵?jǐn)_人類生命周期的全程,包括幼年期的自閉癥或者孤獨(dú)癥與智力殘疾,中年期的抑郁癥和成癮,以及老年期的阿爾茨海默癥與帕金森病等退行性腦疾病等。對(duì)于這些重大腦疾病,只有充分了解它們的機(jī)理,才能找到最有效的解決方法。

                但目前,我們?cè)谀X疾病方面了解有限,尤其是對(duì)于抑郁癥、雙相(俗稱“躁郁癥”)、精神分裂等精神類疾病,目前尚不清楚到底是什么原因造成的。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球腦疾病患者約占全部疾病的11%,社會(huì)負(fù)擔(dān)接近人類疾病總負(fù)擔(dān)的30%。中國各種腦疾病患者人數(shù)近1.3億,其中阿爾茨海默癥983萬,12歲以下自閉癥兒童超過200萬(每年新增20萬),抑郁癥患者超過5000萬。

                過去30年,CNS藥物主要致力于緩解癥狀。但在用藥或開始治療時(shí),試圖修復(fù)認(rèn)知功能和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損傷有時(shí)已經(jīng)太晚。針對(duì)CNS新的療法,從治療路徑來看會(huì)提前15-20年介入??赡軙?huì)是藥(緩解癥狀、具體的疾病modifiers)和新療法(恢復(fù)神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生和炎癥)的組合使用。

                未來10年,隨著新工具和交叉技術(shù)不斷應(yīng)用,隨著對(duì)腦認(rèn)知不斷進(jìn)展,我們認(rèn)為,所有由基因帶來的風(fēng)險(xiǎn)大概率會(huì)被發(fā)現(xiàn),關(guān)鍵的基因與疾病的關(guān)系被確證,根據(jù)這些基因,利用基因編輯技術(shù)可以做出新的動(dòng)物模型,與腦疾病相關(guān)的細(xì)胞或者神經(jīng)回路會(huì)更多地被發(fā)現(xiàn),由此帶來更多調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點(diǎn)。

                基于個(gè)體精準(zhǔn)腦影像、基于蛋白等的CNS疾病的新生物標(biāo)志物將被開發(fā)。不僅使得早期介入成為可能,也為新藥和療法提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)和伴隨診斷。

                新療法(神經(jīng)調(diào)控、干細(xì)胞、基因治療、數(shù)字療法、腸道微生物)會(huì)得到蓬勃的發(fā)展?;蛑委煂⒃谌梭w臨床產(chǎn)生決定性的進(jìn)展。下面舉兩個(gè)峰瑞被投企業(yè)的例子。

                神經(jīng)調(diào)控技術(shù)例如深腦電刺激(DBS)、迷走神經(jīng)刺激(VNS)經(jīng)過多年發(fā)展,已經(jīng)獲批在臨床應(yīng)用于多種疾病。

                腦科技公司優(yōu)腦銀河,利用fMRI第一次在個(gè)體臨床水平上幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測(cè)人腦功能和連接。這種全新、無創(chuàng)、客觀的檢測(cè)技術(shù),讓腦疾病的有效治療成為可能。通過對(duì)個(gè)體水平精準(zhǔn)神經(jīng)環(huán)路的磁刺激,優(yōu)腦實(shí)現(xiàn)了突破性的臨床治療效果。

                士澤生物致力于為帕金森病為代表的重大CNS疾病提供規(guī)模化、低成本的干細(xì)胞治療方案。通過體外誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞制備功能細(xì)胞,移植體內(nèi)替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細(xì)胞,有望治療目前尚無藥可醫(yī)的重大疾病。

                07 政府、藥企、基金對(duì)腦與神經(jīng)科學(xué)的投資

                雖然腦疾病的攻克充滿了挑戰(zhàn),但因?yàn)槭袌?chǎng)需求龐大、社會(huì)成本巨大,該領(lǐng)域向來是政府的重要戰(zhàn)略布局所在,也吸引了越來越多的投資興趣。

                20世紀(jì)90年代,美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)投入了9.54億美元用于神經(jīng)病學(xué)研究。在2000-2010年間,這一數(shù)字飆升至80億美元,其增長(zhǎng)比任何其他治療領(lǐng)域都大得多。

                2016 年 8 月,“腦科學(xué)和類腦研究”被中國列入國家重大科技創(chuàng)新和工程項(xiàng)目,同年中國發(fā)布了“中國腦計(jì)劃”。2020 年 11 月初,科技部召開了中國腦計(jì)劃第一次中心專家會(huì)議,會(huì)議透露:未來中國將拿出 540 億元,正式推進(jìn)中國腦計(jì)劃的發(fā)展。

                不僅國家級(jí)科研投入加大,跨國藥企依然保持興趣。盡管對(duì)于CNS疾病仍然非常感興趣,過去10年,跨國藥企紛紛撤離CNS疾病領(lǐng)域的新藥開發(fā),而采用投資和從biotech公司收購管線的方式來規(guī)避巨大的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)保持關(guān)注。

                2018年,Pfizer(輝瑞)旗下風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)—— PfizerVentures計(jì)劃向生物技術(shù)和其它新興成長(zhǎng)型公司投資6億美元,并宣布將把現(xiàn)有資金(1.5億美元)的約25%以股權(quán)投資模式支持新興成長(zhǎng)型神經(jīng)科學(xué)公司。同年10月,輝瑞還和貝恩資本(BainCapital)合作推出了新的生物制藥公司Cerevel Therapeutics,專注于開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法。

                在此之前,包括輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等公司在阿茲海默癥等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域均遭遇了研發(fā)困境。這也是目前大型藥廠普遍選擇退出神經(jīng)疾病藥物領(lǐng)域的自主研發(fā),轉(zhuǎn)為用風(fēng)險(xiǎn)投資的方式參與并支持創(chuàng)新企業(yè)的原因。

                但產(chǎn)業(yè)周期發(fā)揮作用,有專家預(yù)測(cè),大藥企在未來年將重返CNS領(lǐng)域。羅氏醫(yī)藥CEO Bill Anderson指出未來10年,神經(jīng)科學(xué)和疾病領(lǐng)域可能會(huì)像腫瘤領(lǐng)域一樣取得巨大的進(jìn)展。

                針對(duì)早期項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)投資不斷加大。2018年,風(fēng)險(xiǎn)投資基金在腦疾病領(lǐng)域投資了約15億美元,僅次于對(duì)腫瘤項(xiàng)目的投資。根據(jù) CBInsights 的數(shù)據(jù),從 2016 年 1 月到 2021 年 4 月,全球腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)融資數(shù)量整體穩(wěn)定上升:2020 年的融資數(shù)量較 2016 年上升了 35% 左右,2020 年融資總額達(dá)到 5 年來的峰值,超過 50 億美元。

                據(jù)估計(jì),2016到2025年,全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)到5.9%,達(dá)到1290億美元。成為下一個(gè)有可能為人類社會(huì)帶來顛覆性影響的產(chǎn)業(yè)。對(duì)于創(chuàng)新企業(yè)來說,是很好的發(fā)展機(jī)會(huì)。

                08 投資方向淺析

                Global NeuroTech Industry Landscape Overview2020報(bào)告提到,美國神經(jīng)技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司的分布,如圖所示。美國新創(chuàng)企業(yè)主要在神經(jīng)藥物、面向腦功能改善的神經(jīng)反饋、認(rèn)知評(píng)估與增強(qiáng)、腦機(jī)接口、神經(jīng)監(jiān)測(cè)與腦成像、神經(jīng)調(diào)控等方向。

                這是美國的大致情況?;氐絿鴥?nèi),一級(jí)市場(chǎng)上,腦科學(xué)的熱度越來越高,但尚未形成公認(rèn)的投資框架或者成熟的投資邏輯。

                在峰瑞,我們?cè)谀X科學(xué)領(lǐng)域的投資主要會(huì)圍繞腦認(rèn)知、腦疾病和腦機(jī)接口,在新療法、新工具、新計(jì)算三個(gè)方向上進(jìn)行布局。圍繞大腦這個(gè)中心,從新工具、新計(jì)算和新療法三個(gè)方向,及它們的交叉領(lǐng)域(認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)+前沿交叉技術(shù)+計(jì)算),尋找顛覆性的平臺(tái)技術(shù)和新療法。我們認(rèn)為,這樣針對(duì)早期底層平臺(tái)技術(shù)類項(xiàng)目的長(zhǎng)線投資,不僅會(huì)支持那些原創(chuàng)顛覆性的創(chuàng)新,改變腦科學(xué)的面貌,也會(huì)帶來豐厚的回報(bào)。

                雖然腦與認(rèn)知科學(xué)的發(fā)展還處于早期階段,面臨很多挑戰(zhàn),但我們堅(jiān)信,未來10年將會(huì)是這一學(xué)科發(fā)展的黃金時(shí)期。腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂瓉碜詈玫臅r(shí)代,會(huì)有越來越多的難題等待破除,越來越多的新知等待獲取。這是讓人興奮的,也值得我們?yōu)橹恍概Α?/p>

                更多精彩內(nèi)容,關(guān)注鈦媒體微信號(hào)(ID:taimeiti),或者下載鈦媒體App

                聲明:該文章版權(quán)歸原作者所有,轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息,并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題,請(qǐng)?jiān)?0日內(nèi)與本網(wǎng)聯(lián)系。
                您閱讀這篇文章花了0
                轉(zhuǎn)發(fā)這篇文章只需要1秒鐘
                喜歡這篇 1
                評(píng)論一下 0
                凱派爾知識(shí)產(chǎn)權(quán)全新業(yè)務(wù)全面上線
                評(píng)論
                試試以這些內(nèi)容開始評(píng)論吧
                登錄后發(fā)表評(píng)論
                凱派爾知識(shí)產(chǎn)權(quán)全新業(yè)務(wù)全面上線
                寧波城市站
                金華城市站

                Tel:18514777506

                關(guān)注微信公眾號(hào)

                創(chuàng)頭條企服版APP

                免费精品一区二区h| 136国产福利精品导航网址| 国产一级AⅤ| 中字无码第一页| 国产精品美女白浆喷水| 国内老熟妇videohd| 亚洲图片影音先锋| 一本大道东京热无码aⅴ| 国产AV美丽女教师| 国产初高中生VIDEOS| 久久久久久精品无码超2020| 影音先锋男人资源你懂的| 亚洲综合一二三区| 亚洲A人片在线观看网址| 69久久国产精品视频| 国产精品 性| 亚洲av无码av制服另类专区| 正在播放国产真实哭都没用| 色婷婷激婷婷深爱五月| 亚洲自慰无码| 国产爱导航在线| 黄色男女爱作视频免费| 久久狠狠色狠狠色综合| 亚洲日韩女同变态另类| 激情国产av做激情国产爱| 2021自拍国内小视频在线观看| 99国产精品白浆无码流出| 2022国产男女视频| 久久精品女人天堂| 7777狠狠狠琪琪电影| 凹凸国产熟女精品视频APP| 亚洲婷婷一区二区三区| 巨爆乳中文字幕爆乳区| 强奷很舒服好爽好爽| 大型国产av| SAO虎高清视频在线网址| 潮喷av| AV肉动漫3D在线观看| 日韩无码丝抹| 国产盗摄经典盗摄| 国产性产一级Av片| 东京热无码AⅤ| 白丝袜网站在线观看| 亚洲成色999久久网站| 波多野结衣在线观看一区二区| 亚洲精品无码不卡| 最新日本免费一区二2019年| 亚洲Av中字无码在线观看| 曰本女人与公拘交酡| 自慰激情一区二区三区| 亚洲网站18| 久久国产精品无码hdav| 日本不卡高清一区二区三区| 国产精品一区二区熟女不卡| 国产亚洲av成人片在线观看| 俄罗斯13一16泑女| 国产不卡一级毛片视频| 97cao国产熟女| 精品女同视频在线观看| 久久久亚洲一区二区三区美女| 激情综合丁香| 五十路熟妇乱子日本伦视频| 一色屋精品视频任你曰| GOGO全球大胆高清luo模在线电影免费视频| 五月丁香花激情综合网| 手机在线观看免费AV网站| 日韩一区二区视频| 亚洲女优一区| 国产美女被遭强高潮露开双腿| 中文字幕亚洲无线码a| 日本熟妇人妻xxxxx视频| 2021国产按摩推油理论片| 97se综合亚洲影院| 中文乱码免费一区二区三区| 婷婷俺也去俺也去官网| 娇妻粗大高潮白浆视频| 阿v网站在线观看视频 | 国产迪丽热巴丝袜AV在线播放| 波多野结衣av一本大道| 亚洲米奇制服电影| 久久无码视频| 久久婷婷五月综合激情国产 | 香蕉免费一区二区三区| 两根粗大同时进出视频| 午夜性女人av| 婷婷久草骚虎视频久草视频| 免费女人自慰网站| 欧美日韩精品国产一区在线| 办公室丝袜秘书好爽好紧视频| 国产成人精品午夜福利免费APP| 国产精品jizz视频国产y网| 18禁专区第一页| 中文字幕第2页| 亚洲a在线观看无码| 国产女主播19播放| 高清清纯大学国产在线| 伊人精品无码一区二区三区电影| 国产曰的好深好爽免费视频| 在线观看国产成人AV天堂| 国产自产视频在线观看香蕉| 在线观看国产在线观看污| 超碰在线资源| 国产精品久久1024| 又黄又刺激动漫的免费视频| 国模吧一区二区精品视频| 高清无h码动漫在线观看尤物| 亚洲中午无码精品| 久久精品极品视觉盛宴| 黑人又粗又大免费视频| 久久水蜜桃网国产无线网欧美日韩| 国产精品天干天干在线观看| 18禁免费无码无遮挡网站| 在线综合色| 把护士日出水| 日本XXXX18裸体XXXX图片| 国产免费AV女| 午夜影视在线观看免费| 久久久亚洲精品成人777大小说| bbw厕所白嫩bbw| 成人在线二区| 另类一区二区三区| 性夜影院午夜寂寞影院春药| 日韩高清无码中文字幕综合一二三区 | 又黄又刺激的视频| 爱AV免费观看完整版| 制服丝袜无码有码视频| 中文字幕Av一区| 亚洲成av人最新无码不卡| 久久亚洲精品中文字幕三区| 中文字幕在线不卡高清| avtt天堂网无码专区| 午夜福利亚洲免费| 精品国产免费人成| 久久亚洲精品无码AV大香| 色8久久久噜噜噜久久| 亚洲AV永久精品无码桃色| 欧美在线观看免费一区视频| 尤物yw193coc在线观看| 无码区体验十分钟| 色多多在线高清视频| 在线看片免费人成视频影院看 | 全球最大av免费中文| 亚洲国产成人精品女人久久久| 波多野结衣中文字幕免费视频 | 97吻就去吻色五月| 中国熟妇色xxxxx| 精品少妇XXXX| 丁香五月激情中文麻豆| 亚洲国产精品久久卡一| 亚 洲 成 人 网 站在线观看| 麻豆av无码人妻| 2022国产黄色视频| 粗大猛烈进出高潮视频| 我扒开老师胸罩吸她奶头视频,| 国产手机在线αⅴ片无码观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡乱码| 亚洲无码老司机视频| 国产JIZZJIZZ麻豆全部免| 亚洲日韩欧美精品专区| 免费永久在线毛片| 狠狠爱五月丁香亚洲综合| 日韩AV毛片大全| 男女激情网站| 在线亚洲97se亚洲综合在线| 韩国午夜福利片在线| 国产精品久久久久久亚洲AV | 精品欧洲AV无码一区二区三区 | wwwwww亚洲高清| 国产一卡二卡三卡四卡兔| 国产精品成人午夜久久| 中国妇女一级特黄大片| 又粗又硬又黄有爽的视频| av无码不卡在线观看网址| 色多多国产学生妹免费网址| 最新资源影音先锋男人站| 成年无码按摩AV在线| 亚洲欧洲天堂| 国产精品一aV一免费| 国产成人精品无码a区在线观看| 亚洲成a∧人片在线播放| 在线观看亚洲精品国产福利片| 久久亚洲国产成人精品小说| 2024AV天堂网手机版| 欧美成人影院在线观看| 国产日韩一区在线精品| 亚洲日韩精品久久久久久| 国产精品免费αv视频| 欧美日韩亚洲成色二本道三区| 欧美性色AⅤ| 工口全彩肉肉无遮挡无翼乌3d| 成 人SM 在线播放| 在线v片免费观看视频| 黄色视频观看| 国产在线观看成人| A级综合网| 国产成人精品亚洲午夜麻豆| 久久狠狠躁免费观看2020| 日韩Av不卡一区二区三区| 黄色一级视频| 亚洲伊人成无码综合网| 满18点击进入在线观看| 性视频噜噜网| 99精品无码视频| 偷拍精品视频一区二区三区果冻传| 18久久一区二区| 最新国产AⅤ无码视频| 国产在线一区二区AV| 国产原创一区二区不卡在线观看| aⅴ一区二区三区无卡无码| 国产大全青青视频| 性夜影院爽黄a爽两性关系| 97碰碰碰人妻无码视频| 久久精品国产99久久3d动漫| 2024AV天堂网手机版| 国产Av一区二区三区电影| 小泽玛利亚一区二区在线观看| 久久久橹橹橹久久久久| 不卡日韩AV导航| 国模吧AV| 少妇午夜福利水多多| 2021久久国自产| 亚洲无码在线六十路| 成年人毛片网站| 在线免费观看你懂的| 无码专区一区二区三区久久| 国产精品成人麻豆专区| 美女扒开尿眼让男人桶免费视频| 久久婷婷一区二区三区| 国产午夜激无码AV毛片不卡| 一级黄色大片| 污污污污污污的免费网站在线男同 | 天堂精品伊人| 性欧美丰满巨大| 永久免费无码网站| 久久777精品视频 | 五月丁香啪啪激情综合色九色| 美女很黄免费| 午夜视频在线| 亚洲成老女AV人在线视| av天堂手机在线网站| xp123国产自| caoporn视频在线观看| 66久久人妻| 国产手机在线ΑⅤ片无码观看| 私人情侣网站欧美大片| 国产高潮美女出白浆在线观看| 爆乳美女被弄高潮免费看| 日韩一区二区三区中文在线观看| 男人j桶女人屁免费网站| 亚洲综合加勒比中文无码| 麻豆国产精品VA在线观看不卡| 都市激情 在线 亚洲 国产| 妓女 一区二区三区四区 绝色| 美女啪啪网站又黄又免费| 国产精品三级在线不卡| 成 人 H动 漫在线播放日本| 小sao货都湿掉了高h奶头好硬| 欧美一区二区三区黄色| 欧美性爱精品一区二区三区| 国产色秀视频在线播放| 国内外无码视频| 亚洲A无码综合A国产AV中文| 亚洲未满十八禁看网站大全| 国产精品第29页| 亚洲精品无码久久久久app| 国产亚洲中文字幕日本不卡| 做床爱无遮挡免费视频在线观看| 午夜麻豆国产精品无码不卡 | 又黄又硬又色的免费视频| 尤物在线国产视频观看| A无码69| 亚洲午夜国产精品无码老牛影视| 久久久久久久久久伊春院视频| 亚洲欧美交换| 啊啊啊啊啊啊啊啊!无码免费看| 免费看V网站农村姑娘AV| αv天堂色| 俄罗斯疯狂孕妇孕交| 亚洲国产天堂无码视频| 中文字幕人成乱码熟女免费| 亚洲精品国偷拍自产电影| 2020国内不卡在线播放视频| 国产美女裸体在线观看| 亚洲午夜无码免费视频| 偷拍福利精品| 亚洲AV色先锋资源电影网站| 国产亚洲2022视频在线观看| 亚洲国产日产AV无码在| 喷水在线播放| YYY亚洲私人影院AV| 正在播放国产乱子伦最新视频| 人妻av乱片av出轨av| 精品无码一区二区三区爱欲小说| 无人区乱码一区二区三区| 综合色古| 特级毛片a级毛片免费播放蜜了蜜芽| 久久国产乱子伦精品免费台湾 | ww555kkk在线观看| 亚洲日本一区二区日本人成视频在线观看 | 动态Gif亚洲日韩| Av影院在线观看网址| www. av婷婷| 久久精品国产亚洲片| 性xxxx视频免费| 欧美 天干天干国产| 色多多A级毛片免费看| 四虎无码精品a∨在线观看| 天天爽夜夜爽人人爽婷婷| 中国的曰批一级视频| 99黄色网站| 国产精品无码久久av不卡| s久久亚洲综合色| yy视频无遮挡喷潮| 67194熟妇| 日本三级1区2区3区| 一区二区精品视频日本| 国产又色又刺激高潮免费看| 宝贝你居然没有穿奶罩| 一级毛片免费看| 在线观看无码 国产精品| 久久99精品这里精品3| 久久99精品日韩| 好紧好爽太大了h视频| 久久艹禁精品| 精品偷拍各种美女嘘嘘| 特级毛片a级毛片免费播放蜜了蜜芽| 国产精品成人观看视频国产奇米 | 成年网站未满十八禁免费无码| 欧美成人精品高清在线观看 | 激情亚洲av无码日韩色| 亚洲日本va中文字幕久久| 亚洲国产精品张柏芝| 无码车在线观看| 波多野结av衣东京热无码专区| 亚洲按摩在线看| 理论片免费ā片在线观看| 午夜dj观看在线播放www免费| 午夜无码国产理论| 久久a免费视频| 更刺激更黄的视频播放| 69性影院在线观看国精品| 亚洲爱爱网| 自慰喷水高清免费看| 日韩欧美国产亚洲| 无套国产精品| 亚洲午夜不卡| 波多野结衣被操视频| 2021av天堂网手机版| 顶级欧美午夜精品小蝌蚪| 国产女同在线观看| 国产极品美女到高潮视频| 中文字幕-色哟哟| 高潮喷水白浆在线观看| 操逼视频免费看| 国产三区在线观看杨幂| 国产国产精品自产拍在线观看| 中文字幕国产有码| 亚洲国产综合久久精品| 扒开粉嫩小泬的裸体图片| 久久精品国产精品亚洲20| 色亚洲卡通在线| 免费精品国产一区二区三区| 菠萝蜜国际一区麻豆| 夜色人妻 在线免费观看| 一级人妻AV| 久久久香蕉| 情侣作爱视频网站| 粉嫩小泬图片国产20p| yw网站在线观看不卡| 无码中文人妻教师HD| 亚洲国产精品久久人人爱| 日日摸日日碰夜夜爽资源| 亚洲哟哟精品网站| 亚洲h一区二区| 超碰91老司机| 亚洲人成无码网| 天堂亚洲欧美| 日韩精品久久不卡中文字幕 | AV在线无码一区二区| 色婷婷一区二区三区四区成人网| 亚洲日韩久久AV| 久久AVHD| 在线播放2021国产亚洲精品| www免费视频在线| 18禁美女黄网亚洲人网站| 久久91精品国产91久久| 日韩在线无| 真人强奷112分钟| 999男人天堂| 免费搞黄网站自慰| 啪啪视频一区| 一级毛片不卡顿无码视频| 一区二区精品在线| 他的东西一直放在里面一整夜| 国产伦精品一区二区三区| 精品天海翼一区二区在线| JIZZJIZZ自慰| 亚洲无码视频在线免费观看正片| 不卡无码有码| 国内精品久久久久久久久电影网| 日韩欧美国内中文字幕| 国产卡一卡二卡三卡10| 1314午夜精品| 7777狠狠狠琪琪电影| 日韩在线24视频| 中文字幕无码肉感爆乳在线 | 亚州无码片在线看| 人妻人人射| 激情综合色五月丁香六月亚洲 | 国产在线精品二区刘亦菲多人| 亚洲av无码一区二区三区天堂古代| 夜夜摸日日操| 久久精品亚洲一级毛片 | 在线不卡日本一本到二区三区| 少妇呻吟喷水视频在线观看| 成年女人妓女18禁免费观看| 日韩精品久久久久久免费 | 精品国产迷系列在线观看| 无码av无码一区二区| 国产午夜激无码AV毛片0| 亚洲国产成人片在线观看无码| 婷婷六月激情综合在线人| 亚洲欧美日韩、中文字幕不卡| 97在线观看视频免费高清| 五月丁香色女子| 十八禁cosplay裸体福利网站| 亚洲无码喷水视频,| 一区二区免费视频| 十八禁啪啦拍视频无遮挡 | 综合久久一区二区三区| 嫒呦碧在线观看| 丰满少妇高潮在线观看| 日本少妇爽妇网| 理论片福利片在线观看欧美| 久久a网| 美女裸体免费网站黄网| (无码视频)在线观看| 亚洲AV秘 无码一区二p区三区| 在线观看白浆| 色www永久高清| 中文一区二区三区亚洲欧美| 精品国产亚洲一区二区三区在线观看| 尤物视频在线观看啊啊啊嗯啊啊啊嗯 | 有码人妻中文字幕在线播放| 91超碰最新地址| 亚洲综合精品成人| av无码一区在线观看| 杨幂在日本一区二区视频| αV在现免费观看欧美性爱精品| 2020真实自拍愉拍在线看| 狠狠操一区| 激情五月婷激情五月六月亭| 十八禁电影在线观看无码| 24小时在线观看a级片| 国产免费人成在线视频网站| 欧美成人h在线观看视频| 中国免费一级毛片| 又色又爽又黄又无遮挡的网站| 久久久久国色αv免费看| 一边捏奶一边高潮视频| 国产精品 - 色哟哟| 岛国AV一区二区在线| 精品国产污免费网站入口| 自拍男人下插进入女人下部视频| 亚洲熟妇无码八AV在线播放 | 杨幂大战老外AV在线播放| 337p人体大胆扒开下部| 香港三级一区二区| 国产曰批免费软件下载| 真人作爱试看90分钟免费影视| 国产AV贫乳无码| 性色播播播毛片| 一起看无码免费| 国产极品白嫩精品月间禁欲 | 大黄网站女人被爽到呻吟的视频| 中文字幕无码高清视频| 日日舔夜夜摸| 国产美熟女乱又伦av果冻传媒| 久久综合香蕉| 国产精品欧美电影网| 三上悠亚福利一区二区| 无遮挡很爽视频在线观看| 国产在线精品欧美日韩电影| 亚洲呦萝小初AV| 最黄最色最乱最刺激的免费视频 | 日韩加勒比无码啪啪| 欧美色图亚洲天堂| 日本嗯啊哦在线观看| 高h在线视频| 色综合久久久久综合一本到桃花网| 一区二区三区高清无马在线| AV电影手机天堂在线| 孕妇国产一级aV片免费观看| 国产AV作爱网站| 极品尤物av美乳在线观看| 亚洲无码免费在线播放app| 中文字幕人妻高清不卡| 樱花自慰在线观看| 你懂的在线综合| 国产精品爽爽VA吃奶在线观看| 国产丰满乱子伦无码专| 欧美日韩人妻精品一区二区三区| 乱婬视频网| 在线精品中出| 久久综合色HEYZO| 欧美色哟哟激情在线视频| 欧美日本成人| 一个人免费视频www在线观看| 综合色古| 波多野结衣精子狂喷30连发| 亚洲色噜一噜噜噜噜噜| 国产无遮挡不卡刺激视频| 亚洲十五区在线| 欧美熟妇乱子伦xx视频| 亚洲乱亚洲乱妇无码| 亚洲国产日产AV无码在| AAAA毛片试看120妙| jizzjizzjizz亚洲熟妇| 一区二区中文字幕| 国产精品亚洲а∨天堂免软件| 国产羞羞视频,一区二区| 超级AⅤ视播、| 国产AV国片精品有毛| 国产午夜精品自拍| 国产1区2区3区4区不卡| 成人免费无码AV| 国产日韩亚洲欧美| 久久久国产99久久国产一| 五月婷婷六月激情| 国产区久久女人体一区二区| 中文字幕乱码免费| 亚洲国产精品美女久久R| 国产高清一国产AV| 老司机性色福利精品视频| 国产免费交换配乱婬视频A| 高级黄区18勿进视频免费| 呦女精品网站| 99v久久综合狠狠综合久久| 日本里番acg★里番免费| 亚洲天堂xx| 国产午夜福利不卡麻豆 | 18禁污污黄色网站免费观看| 无码av中文专区久久专区| 久久久久久精品国产毛片| 免费精品无码一级毛片| 久久高h视频| 亚洲欧洲中文字幕日产无码| 亚洲AV无码一区二区水蜜桃 | 久久久噜噜噜久久亚洲| 亚洲高清HD综合| 东京热网址| 日本丰满护士爆乳xxxx| 18禁网站在线看| 国产成人18黄网站| 在线观看国产成人AV天堂| 无码av专区丝袜专区| 97视频人妻免费公开| 亚洲中文久久精品无码99| 无码专区丝袜在线播放| 久久精品国产亚洲avapp下载| 超碰公开让你爽| 亚洲高清无码动态图| 朝鲜女人淫乱免费视频| av超碰男人的天堂东京| 制服丝袜 国产 无码| 永久性免费的黄色视频| 中文无码字幕在线视频| 18禁纯肉高黄无码动漫高清| K8毛片在线播放| 性导航无码窝第一正品| 亚洲中文精品无码| J妓女网在线观看AV| av网站免费| 爆乳美女潮喷免费视频| 大爆乳双腿张开喷水自慰| 黄色视频网站十八禁| 国产精品无码无卡免费观| 黑人巨大无码在线免费观看| 麻豆91久久婷婷五月| 五月丁香啪啪激情综合5109| 色图激情偷拍| 亚洲妓女综合网495| H纯肉无遮挡3d动漫在线| 一级黄片永久免费在线看,| 中文亚洲爆乳| 日本人妻丰满熟妇区| 国产精品无码av一区二区三区| 六九黄片免费在线观看| 亚洲无码动态图| av成年女人毛片免费观看| 中国破外女出血毛片免费| 影院无码视频| 大又大又粗又爽又黄少妇毛片| 老熟妇无码色视频尹人| 69堂精品aⅴ| 成年A级毛片| 久久国产av| www.无码在线| 九九热线有精品视频96| 日本亚洲理论片| 99丝袜脚交网站a| 黄王网站日韩| 粗又长好猛好爽视频免费| 777午夜精品免费观看| 最新尤物国产在线观看| 男女激情视频免费观看在线| 免费 成 人 黄 色 网 站| Japanese高潮白浆| 天天躁夜夜躁狠狠综合2020| 野草视频在线观看免费最新| 我与公激情性完整视频| 午夜成年奭片视频在线观看 | 亚洲按摩视频| 在线看片免费人成视频播放| 人妻加勒比| 自慰滋水免费看| AV平底鞋无码免费国产| 国产精品白丝av网站在线观看| 激情无码中字| 亚洲国际无码中文字幕| 国产精品免费福利电影网| 亚洲国产精品拍青青草原| 在线观看网站深夜动漫催精| 最近更新资源中文字幕| 全部AV免费手机网站| 娇小老少配xxxxx性视频| 国产亚洲aⅴ在线观看| 扒开女人下面网站| 国产xvideos国产在线| 啊不要啊嗯午夜视频| 国产网址入口| 久久伊人www| 亚洲 中文字幕 日韩 无码| 中文无码成人免费视频在线观看| 亚洲人成无码网站十八禁| 久久久久亚洲AV无码专区首| 国产精品高潮呻吟久久AV无码| 爆乳老师护士中文字幕| japanese老熟妇乱子伦视频| 国产精品久久香蕉视| 久久AV男人的天堂综合}| 国产污视频在线| AV在线免费下载的网站| 亚洲欧美日韩综合一区| 少妇不卡| 2019年国产精品看视频| 热思思99RE久久精品国产首页| 久久青草精品38国产| 精品一区二区无码av| 高清成年美女网免费视频| 亚洲AV无码精品日韩一区| 播放中国女人毛片一级带| 国产AV无码专区AV麻豆| 日韩av无码一区二区三区不卡| 国产欧美现场VA另类| 国产2021乱码一二区| AA级女人大片喷水| 亚洲欧美卡通另类丝袜美腿| wwwxxxx69日本| 久热爱精品视频在线9| 国产精品∧v在线观看| 国产精品 中文有码| 国产成人av片无码免费| 中文字女同幕乱码无限2021官网| 亚洲国产成人AV影院| 午夜电影网无码| 亚洲熟妇无码自慰| 从屁股进入好爽啊在线| 波多野结衣视频区免费| 聚色窝www人体| 美女被草| 2022国产精品福利在线观看| 国产精品99久久久久久WWW| 国产精品国色综合久久| 在线观看 亚洲无码| 国产农村一一级特黄毛片| 啊好大好硬好涨h视频| 丁香婷婷亚洲开心五月。| 在线视频 亚洲 3P| 4438ⅹ亚洲全国最大成| 中文字幕有码视频| 黄又色又免费的视频| 亚洲国产Aⅴ日韩AV| 色在线综合| 国产盗摄宾馆不卡一区二区| 观看国产一级av| 亚洲av高清一区二区三区| 欧美成人免费完| 国产大全国产综合精品女同| 成熟yin荡的美妇AV在线播放| 在线观看 你懂| 杨幂被遭强奷倒高潮在线观看| 岛国艾薇视频在线观看品爱| 洲亚洲无码视频| 久久精品国产亚洲AV成人公司| 超清波多野无码AV在线不卡| 白浆人妻| 在线观看黄页网免费视频| 尤物yw193coc在线观看| 啦啦啦高清在线观看视频www| 又粗又大又硬又爽的少妇毛片| 亚洲国产无吗| 亚洲国产高中生精品| 国产冒白浆视频| 精品久久精品久久| 亚洲一区精品无码色成人| 一本无码D∨D在线观看| 亚州无码在线免费视频| 午夜电影AV| 亚洲人成网站在线在线观看| 日本h片在线观看免费| 91高颜值极品女神在线| 亚洲A视频综合网| 国产精品视频一区二区三区经| 亚洲精品乱码白浆高清久久久久久| 伊人色综合久久天天人手人婷| 爆乳免费一区二区三区| 东北女人的毛黑浓密水多毛片| 国产乱子伦精彩是白视频| 啊哦好痒好大在线观看| 久久精品91麻豆| 四川少妇被弄到高潮v| 日本欧美一区二区三区免费不卡| 浪潮av无码| 992tv午夜亚洲无码视频免费看| 人人妻人人射| 曰批全过程免费视频观看蜜芽| 影音先锋最新AV资源站| 国产真实愉拍系列在线视频| 亚洲一区二区三区在线免费电影 | 亚洲午夜精品久久久久久APP | 2020国产成人精品影视| 人妻无码在线手机视频| 尤物视频在线导航| 666AV在线观看| 熟女天堂AV| 五月丁香拍拍激情综合| 人妻丰满熟妇av无码区app| 久久久久亚洲AV无码专区首JN | 丰满少妇爱视频二区| 久久免费成年人黄色视频| 娇妻互换享受高潮| 黑人av无码一区| 亚洲日韩久久AI杨幂| 亚洲最新aⅴ天堂| 车上震动a级作爱视频| 久久综合免费网| 国产精品久久久久精品综合 | 国产日韩a视频在线播放视频| 邻居少妇张开腿让我爽了一夜 | 亚洲天堂xxxx| 2021aV免费看| b越弄越大吗-xxxx性欧美18 | 综合AV自慰喷好多水白浆| 久久久久人妻精品区| 久久国产精品免费一区| 自拍区视频区| 亚洲人成网站77777·c0m| 久在线中文字幕乱码免费| 亚洲欧美香港在线观看三级片| 欧洲无码毛片免费在线观看 | 久久99精品久久久久久国产越南| 性爱视频无码高清| av天堂手机在线| jyzzjyzzjyzz日本在线观看| 96视频在线网址| 小说区图片区欧美日韩电影| 久久久久亚洲AV成人片丁香| aⅴ无码一区二区大桥未久| 精品国产一区二区av片 | 十八禁禁久久精品| 性爱一级欧美| 国产在线精选免费视频8x | 影音先锋男人看片av资源网在线| 超频视频在线公开视频| 国产边打电话边被躁视频| 天天摸天天添天天做天天爽| 你懂得视频亚洲| 2022v视频无码高清网站| 999视频有精品视频在线| 糟蹋小少妇17P| 床震吃乳强吻扒内裤视频说| 国内自拍视频在线观看| 永久无码国产AV| 无码Av在线一区二区三区| 亚洲国产精品线路久久| 精品女同同性视频在线网| 性XXXX播放视频免费| 国产在线视频喷奶水网站| 少妇人妻无码永久免费视频| 国产流白浆高潮在线观看| 永久免费观看美女裸身网站| 亚洲韩国国产AV网| 亚洲国产美女视频| 爆乳喷奶水无码正在播放| 久久小视频黄色视频| 2017AV天堂网在线播放| 曰本又色又爽又黄观看| 久久久久久精品免费免费英国| 2022无码在线免费视频| 亚洲性爱性爱视频| AV二色天堂在线| AV国语一区二区三区| 国产包臀裙AV在线播放| 白丝超短裙子自慰喷水| 亚洲欧美日韩中文无线码| 亚洲大成色影视www男同| Av无码在线高清| yw尤物av无码免费进入| 97青草视频热线视频大全 | 国产精品一区二区AV不卡| 大屁顾一级毛片| 亚洲专区日本无遮挡在线播放| 最新尤物国产在线观看| 婬荡的护士HD中文| 精品成人一区二区三区四区| 2021中文字幕高清在线人妻| 粉嫩的竟然没有一根毛激情| 色五月丁香五月综合五月亚洲 | 成年女人免费大片影院| 国产欧美va欧美va在线| 熟妇人妻系列AV无码一区二区| xxx性欧美69日韩三级 | 五月天综合网,五月天综合网| 免费毛片性天堂| 尤物无码av永久免费专区| 成年黄页网站视频大全| 三人交free性欧美老妇| 亚洲AV永久纯肉无码精品动漫 | 好硬好大我还要好爽视频| 办公丝袜AV一区二区三区| 超碰在线播放91| jizz国产免费观看| 欧美换爱交乱理伦片1000| 国产ol丝袜高跟秘书在线观看| 亚洲精品国产精品精| gv天堂gv无码男同在线观看| 插出白浆的动漫在线观看| 亚洲vs欧洲AV网站| 高清欧美日韩一区二区三区在线观看| 成人无码国产不卡在线| 亚洲综合图区在线| 久久精品夜夜| 日韩亚洲欧美精品777| 人妻少妇精品无码专区二区| 偷拍熟女自慰| v网站在线观看| 未满成年国产在线观看| 加勒比人妻无码一区| 国产精品无码无卡无需播放器| 亚洲午夜福利电影| 粗大猛烈进攻高潮视频| 国产 国语对白 露脸正在播放| 丰满岳乱妇在线观看中字无码| 18gay国产小鲜肉可播放| 少妇影院yy111111| 国产日韩91| 4HU44四虎WWW在线影院麻| 尤物久久国产免费观看| 国产又爽又黄又无遮挡网站| 99re9精品视频在线| av性情在线观看| 亚洲人成网站在线播放动漫| 在线伊人5| 欧美黄色第一页| 2019av天堂无码| 亚洲男男GVV在线播放| 国产XXXX农村野外高潮HD| 美女视频免费看一区二区| 18禁黄动漫在线看网站| 在线看片免费人成视频播放| 欧美视频九九一区二区| 一级日韩一级欧美| 世界一级毛片免费| bbwbbwbbwbbwbbw精彩| 国产嫩草AV| 色呦呦在线爱在线| 天堂黄色爱爱网| 苍井空AV在线不卡网站| 亚洲一区二区三区成人网站| 超污小16萝自慰喷水免费网站| 999久久免费精品国产| 国产午夜小电影| 99精品视频在线视频免费观看| 亚洲无码第一页| aⅴ18精品| 印度幻女bbwxxxx在线播放| 亚洲欧美日韩V在线播放| av高清在线观看韩国| 亚洲久悠悠色悠在线播放| 亚洲国产另类久久久精品黑人| 欧美日韩福利视频一区二区三区| 日本丰满熟妇人妻| 在线观看酒店嗯啊高潮| yy111111少妇影院235网站| aaa欧美色吧激情视频| 白嫩综合色| 无遮挡在线观看视频国产欧洲| 国产一级特黄高清免费下载 | 高潮娇喘嗯啊~视频在线观看| 中文字幕欧美亚洲| 欧美成人精品三级网站| 欧美大片免费aa级动作片| 亚洲日韩中文字幕天堂不卡| 波多野结衣无码中文| 国产精品全国免费观看高清| 国产美女视频一区二区三区| 极品美女国产精品免费一区 | 中文字幕aⅴ在线| a级毛片免费真人| 67194少妇免费观看| 老司机性色福利精品视频| 四虎影库亚洲精品无码在线观看| 午夜福利电影网站| 99精品国产高清一区二区三区| 亚洲国产麻豆综合一区| 色播亚洲视频在线观看| 一区二区韩国福利网站| 无码AV天堂一区二区三区| 亚洲av人妻| 成片免费观看视频在线| 国产一级免费看| 自慰潮喷在线观看| 337p日本大胆高清| 禁止18在线点击进入看片尤物| 聚色我要色综合| 好粗好大视频免费观看网站| 国产精品-色哟哟| 97国产超碰一区二区三区| 四虎在线看片| 天堂在线看a| 一本d高清无码| 被两个老头咬住吃奶野战| 国产高清免费片污网站| 国产激情精品一区二区三区 | 亚洲国产欧美在线观看片不卡| 又粗又黄又猛又爽大片免费| 日韩爆乳一区二区无码| 中文字幕无码精品亚洲资源网| 日本湿乳视频| 无码午夜成人1000部免费视频| 亚洲性av无码GIF动态图| 久久青榴社区福利无码| 2022亚洲96AV无码| 扒开女人下面网站| 国产情侣真实露脸在线| av在线天堂网| 手机看片久久国产永久免费| 国产精品一级18一级毛片| 50熟妇在线观看| 古代一级婬片免费放| 亚洲欧洲中文字幕日产无码| 人妻熟妇无码| 亚洲愉拍自拍欧美精品| 亚洲精品色午夜无码专区日韩| 永久免费看mv网站入口| 草草浮力院禁止18进入| 成年女人免费观看大片| 91性尤物| 777国产偷窥盗摄精品品在线| 亚洲mv国产精品mv日本mv| 亚洲中文字幕啪啪| 久久九九久精品国产| 国产三级a三级三级| 夜夜躁狠狠躁日日躁202| www好视频| 国内精品久久久久久久影视麻豆| 怀孕挺大肚子疯狂高潮av毛片| 国产美女被强到高潮分开双腿视频| 少妇白浆在线| 欧洲熟妇色xxxx欧美老妇多毛| 香港三级日本三级韩国三级韩| yw尤物av无码点击进入福利| 婷婷四房播播图| 一个人看的www高清日本| 97碰碰碰人妻视频无码| 亚洲欧美日韩在线不卡| 啦啦啦www在线观看免费高清老人 国产黑色丝袜在线观看片 | 丰满女人毛片无遮挡| 一线欧美精片一区二区三区| 久久亚洲精选| 华人黄网站大全| 老外特色一级视频免费毛片| 先の欲求不満な人妻在线674| 在线人妻无套内谢免费| 日本h视频无遮挡在线观看| 精品精品国产高清a毛片不卡| 嗯好爽好深在线观看| 欧美性稚交6-12| 欧美天天综合色影久久精品| 国产高潮流白浆喷水免费| ⅤA在线中文字幕| 4P人妻视频精品| 久久系列国产精品喷水| 窝窝午夜看片| 18禁成年AV网站免费看| 综合香蕉网在线视频| 精品一区二区视频在线观看| 久久久久亚洲AV成人无码电影| 亚洲熟女交换| 91精品国产高清久久久久久g| 国产又大又硬又爽免费视频| 伊人五月天在线| 亚洲最大的黄色网站8888免费观看 | 337p 西西 大胆 瓣开 下部| 天堂网www在线资源男男| 亚洲人妻无码一区二区三区| 无码视频官网首页| 亚洲国产精品嫩草影院久久| 18禁黄色免费网站麻豆| 老妇乱子伦视频国产| 国产一级毛片不卡视频| 亚洲少妇综合网pp| 18国产末~禁止网站免费| 长腿无码,在线| 97日日碰人人模人人澡| 久久精品国产99久久丝袜蜜桃| 亚洲国产精品无码视频| 国产91AV免费播放| 欧美激情乱人伦| 超级乱婬刺激妇乱子视频,| 在线播放免费观看AV片| 亚洲无码永久免费视频| 啊 叫大点声 欠CAO的SAO| 加勒比人妻无码一区| 国产91video| 亚洲一区二区狠干| 老肥熟女四五十路| 久久se精品一区精品二区国产| 白丝流水自慰在线观看| 国产不卡a高清视频浪潮情侣| 在线无码av一区二区三区| av在线18| 亚洲成A人片在线观看历史| 永久性免费的黄色视频| 97青草香蕉依人在线视频| 无码人妻精品一区二区三| 国产精品91在线播放不卡顿| 国产视热频国只有精品| 浪潮av无码| 爱情岛论坛免费视频永久性网站 | 非洲人又粗又硬配种视频| 久久久久综合网| 日韩av啊啊啊在线观看| 国产熟女精品福利一区| 国产粉嫩美女高清在线| 尤物爽到高潮潮喷视频大全| 国内精品久久免费伊人电影院| 久爱无码精品免费视频在线观看| 亚洲色熟女图激情另类图区| av片网站在线观看免费| 777米奇影院狠狠爱| 亚洲AV永久无码天堂网| 亚洲五十路老熟女中出| 色婷婷丁香啪| 黄色视频无遮挡免费看| 大桥未久亚洲一区二区| 最新国产AⅤ无码视频| 啊啊啊啊啊喷了高潮了疼视频在线观看| 日日射天天射| 国产AV一区最新精品| 国产精品动漫一区二区三区| chinese国产av| 亚洲女人天堂网AV| 久久久国产精品樱花网站| 伊人婷婷综合| 欧美在线色| 加勒比人妻中文字幕在线视频| 国产熟女乱子视频正在播放| av无码完整一区二区三区| 成 人 桃 色 网| 无码人妻一区二区三区在线| 啦啦啦高清在线观看视频www| 亚洲天堂2014| 亚洲AV乱码国产精品麻豆| 一级AV片尤物| a级理论片| 动漫女处被破的视频在线观看| 呦萝视频在线| 中文字幕av无码不卡二区| 高中女无套中出17p| 亚洲爆乳AAA无码专区| 伊人久久大香线蕉综合色狠狠| 韩国精品久久久久久无码 | 久久亚洲精品无码Va白人极品| 液液酱福利姬喷水视频| 久久推油短篇| av草草久久久久久久久久久| 国产激情久久久久影院老熟女| 777无码视频天天拍夜夜躁| 3344成年站福利在线视频| 在线成人中文字幕| 成年动漫H视频无尽视频免费| 国产精品无码专区在线观看不卡 | 久久无码专区国产精品s古装| 影音先锋精品男人资源站| 国产欧美日韩精品综合| 久久免费视频无需播放器| 国产AV破女高中生下海| 综合亚洲无码另类mp4| 国产人成精品午夜在线观看 | 巨臀字幕一区二区| ass年轻少妇精品| 人体在线影院| 高潮十八禁爽到爆免费看| 国产在香蕉播放| 国产精品 亚洲 无码 免费| 算你色永久免费播放视频下载| 爆乳美女潮喷免费视频| 国产精品午夜剧场免费观看| av中文字幕3| 国产大陆亚洲精品国产| 色婷婷综合久久久久中文一区二区 | 扒丝袜免费午夜在线观看| 亚洲国产精品无码久久无码 | 日日av拍夜夜添久久免费| 粉嫩无套白浆第一次| 91无码青草一区二区三区| 国产综合一区| 国产女高潮流白浆视频| 欧美大胆熟妇桃花网手机在线观看| 国内免费视频成人精品| 亚洲av无码成h人动漫在线观看| 国产亚洲欧洲综合777| 激情综合色综合啪啪五月丁香 | 亚洲免费在线久| 亚洲午夜不卡无码影院| 国产在线播放鲁啊鲁视频| chinese国产av| 亚洲国产精品综合久久2007| 性推油按摩av无码专区| 和老外交换太大了第二部分| 亚洲一级毛片免费视频| 日本爱电影久久| swag蜜芽无码国产| 免费国产呦精品系列| 中文字幕av无码一区网| 啊好痛把我的批日出水了| 51视频日韩人妻无码中文字幕| 亚洲Av男男| 超碰97国产杨幂| 亚洲日韩亚洲另类激情文学| 2021人妻中文字幕乱码| Jizz国产一区二区| 成熟女人牲交片免费视| 777综合| 波多野VA无码中文字幕电影| 好男人社区影视在线www| a级毛片免费完整视频| 99久久久国产精品齐齐齐齐| 黄片艹亚洲| 97高清国语自产拍一极片| 日本无删减无遮羞纯肉动漫 | 狼友在线精品视频在线观看| 中国xxxx18免费| 永久av免费网站大全| 你懂的在线看| asian日本java少妇乱子另类| 亚洲高清无在码在线观看| 亚洲人妻交换| 亚洲h成年动漫在线观看不卡| 尤物yw无码网站进入| 国产人成高清在线视频99| 国产成人AV网站网址麻豆| 19禁久久精品| 亚洲欧洲日产专区| 丝袜美腿控国产AV| 性生大片免费观看网站yy| 国产一成人精品福利网站 | 欧美日韩亚洲天堂| 99PAO在线视频国产| 一夲道中文字幕av高清片| 自在自线亚洲А∨天堂在线| 亚洲综合爱爱网| 正在播放被弄出白浆喷水了 | 放荡少妇一区| 亚洲精品国产福利一二区| 4438Ⅹ亚洲全国最大色| 国产精品偷伦视频免费观| JIZZ中国JIZZ在线观看视频| 亚洲熟妇偷拍| 黑人video粗暴亚裔娇小| AV无码一区二区三区四区| a级理论在线观看视频| 国產成人av| 又大又粗又硬又黄又爽的免费视频 | 国产白丝jk视频在线| 丰满少妇av无码专区| 极品嫩模高潮叫床视频| 被弄出白浆喷水了视频不要钱| 国产精品热门Jizz18| 伊人亚洲综合影院首页| 无码熟妇人妻AV在线影片免费| 亚洲综合图片gif欧美综合| 六十路熟妇高熟无码av种子| 扒开校花的粉嫩小泬在线观看| 无码av免费网站| jizz大全日本护士喷奶水| 爆乳白丝女仆自慰喷水| 国产AV大学生情侣AV| 亚欧无码黄色网站| 尤物视频在线进入网| 美女张开腿露尿口与奶头不挡| 粉嫩白浆在线看| 精品欧美高清vivoesosex| 美女被被视频一区二区三区| 99爱在线精品视频免费观看| 亚洲无码中出在线| 国产鲁鲁视频在线观看鲁阿鲁| 日韩AV无码啪啪网站大全 | 亚洲色在线观看另类| h无码高清在线纯肉| 色综合另类小说图片区| 久久免费视亚洲无码视频| 日韩亚洲高清hhh在线| 久久小视频黄色视频| 亚洲av无码专区青青草原| 国产精品小说久久婷婷| 怡红院av网| GOGO全球大胆高清luo模在线电影免费视频 | 午夜福莉视频 蜜臀| 亚洲综合一二三区| 夜夜精品99| 亚洲精品一级片a| 亚洲 丝袜 另类 制服| 欧美粗大猛烈老熟妇| 综合激情五月综合激情五月激情1| 极品尤物白丝自慰正在播放| 在线综合色| 野花视频在线观看| 欧美老妇一区| 国产农民工嫖妓老女人| av无码不卡一区二区三区| 亚洲国产无卡在线| 尤物美女白浆| 国产成人av综合亚洲色欲| 欧美xxxxx又粗又大| 成人在线二区| 又爽又大又紧的免费视频 | 太粗太深了太硬受不了了亚洲产在线精品亚洲第| 在线播放AV网址| 中文一区二区无码影院| 日本XXXX视频免费看| 国产mm1314无码视频在线观看 | 亚洲熟妇少妇任你换在线| 国产精品亚洲欧美高清亚洲综合| 性生大片免费观看多人| 国产成人无码精品久久久露脸| 男人天堂AV在线麻豆| 爆乳肉体大杂交免费观看| 久久综合九色综合97伊人| 国产无遮挡又爽又刺激视频| 中文字幕久久国产精品| 啊慢点太深了国产在线视频| 国产超碰人人做人人爽av动图| 国产偷抇久久一级精品a| 国产女人作爱视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩高清 | 国产污污污免费网站入口| 亚洲AV无码久久精品国产| 杨幂性XXXXHD真| 亚洲最大自慰网| 日韩AV在线不卡一区二区三区| 国产综合18久久久久久| 免费人成网在线观看品观网 | 国内精品自线一二三四区| 五月天伊人激情视频| 国产AV国片精品有毛| 国产精品毛片久久蜜月A√| 97夜夜澡人人双人人人喊| 无码肉黄动漫在线喷水视频| a级在线观看完整版无遮挡日本| 国产一卡二卡三卡四卡高清免费| 亚洲成AV人在线播放无码| 久久久青草| 4438最大日韩无码| 国产亚洲精品aⅴ在线| 国产高潮痉挛在线视频| 国内精品无码系列| 国产韩国视频一区二区| 国产第一页浮力影院草草| 亚洲国产精品美女久久久久| 午夜中文字幕屏蔽| 中文亚洲av片在线观看不卡| 日韩欧洲免费视频一区| 欧美噜噜片| 4D肉蒲团之性战奶水| FC2成年免费视频在线| 国产亚洲综合精品| 国产无码日韩精品| 亚洲国产日本韩国欧美mv| 亚洲嫩模无码二区| 久久国产精品成人片免费| 国产2022aV视频| 无码Av岛国片在线播放| 亚洲午夜不卡| 99国产精品麻豆骚波| 4hc44四虎www草草视频| 少妇水多多92午夜福利| 亚洲曰韩久久久精品| 国产精品无码一区二区三区电影| 亚洲中文字幕国产综合| AV高潮在线| 又色又爽又黄天天看| 精品国产免费一区二区三区| 永久天堂网站av手机版| 午夜亚洲AⅤ无码高潮片天美传媒| 综合 欧美 小说 另类 图| 性色播播播毛片| 情艺中心国产欧美亚洲| 亚洲人成777在线播放网站| 被窝影院午夜看无码| 亚洲日本va午夜中文字幕| 成 人 黄 色特别 网 站 视频 s色| 纯肉无遮挡H肉动漫在线观看国产| 亚洲精品色午夜| 午夜无码国产理论在线| 久久91这里精品国产2020| 日本不卡网男同| 男女夜晚污污18禁免费| 91免费 无码 日韩| 浓毛欧美老妇乱子伦视频| 亚洲无码免费看在线视频| 国产小u女在线未发育免费 | 韩国孕妇免费av| 99久久亚洲综合精品TS| 国产盗拍sap私密按摩视频| 亚洲av片不卡无码久久潘金莲| 亚洲一区二区三区电影| XVIDEOS国产在线视频| 黄色视频在线网站入口| 豆国产96在线 | 亚洲| αV天堂网地址| 四虎国产永久免费久久| 亚洲激情综合网| 粗大挺进朋友的未婚妻| 欧美熟妇与小伙性欧美交| 国内精品一区二区无码| 国产盗拍sap私密按摩视频| 女人的奶头(无遮掩)视频| 最新mature熟女成熟丰满| 无码中国孕妇孕交视频在线看| 成人无码一区二区| 妺妺窝人体色www看美女图片| 少 妇 白 洁无删 无码| 2021国产精品午夜久久| 久久伊人少妇熟女| 在线人妻无套内谢免费| 91中文字幕在线视频| JIZZ丝袜老师国产在线观看| 久久精品青草社区免费| 国产精品亚洲色婷婷99久久精品| 中国一级特黄大片美女| 国内精品自产拍在线少蜜芽| 亚洲av播放| 嗯…啊国产视频| 尤物在线观看日本| jk美女自慰喷水| 日韩毛片基地一区二区三区| 天天摸夜夜添狠狠添高潮出免费| 狠狠色狠狠色综合网老熟女| 熟女国产福利| 殴美女人色一区二区| 亚洲首页一区免费任你躁xxxxx| 无码人妻丰满熟妇区五十路| 国内高清精品视频免费| A∨天堂永久资源网| 中国丰满裸体人体裸模外拍裸| 亚洲Av片久久久| 办公室黑色丝袜秘书在线观看| 加勒比无码在线综合| 亚洲无码在线一区| 国产乱子伦高清露脸对白| 泑泑av无码| 国产精品激情无码视频小说| 亚洲天堂洲激情片| 国产污污在线网站| 国产大学生无码视频在线观看| 久久香蕉影院| XX00欧美极品少妇| 黄色视频一区二免费| 亚洲AV秘 无码一区二区三区1| 影音先锋色天天| 国产男人桶女人视频| 成年免费A级毛片免费播放| 亚洲欧洲日韩性视频在钱| 又色又爽又粗的少妇视频| 男女啪啪抽搐一进一出网站| 百合av一区二区三区| 亚洲婷婷丁香激情| 亚洲日韩电影一、二区| 永久免费无码网站| 天天做天天拍天天爽| 最新尤物国产在线观看| av天堂最新版在线| 中文字幕在线无码一区二区三区| 十八禁网站丝袜高跟美腿诱惑视频在线播放 | les女女磨豆腐视频网站| 国产精品一?频在线观看免费完整版 | av免费在线观看美女叉开腿| 日韩精品无码AV中文无码版| 国产一级高清| 亚洲一区20p| 午夜无码视频| 中文字幕在线国产| 亚洲日韩五十路熟女视频| 白洁高义国产精品视频| 成年人网站尤物黄色网站动态图片| 好大好硬好深好爽午夜| 亚洲国产精品热久久| 国产精品农村妇女H片在线| 国产日韩精品一区二区久久| 日本免费观看永久片| xxxx在线做受视频| 美女张开腿露尿与奶头视频免费| 黄色网站在线放播无遮挡| 亚洲色蜜桃网| 办公室秘书在线观看| 午夜视频无码| 国产精欧美一区二区三区久久 | 日鲁夜鲁狠狠鲁| 精品国产av无码一道| 国产盗摄AV| 国产美女视频国产视视频| 制服丝袜第一页视频在线| 岛国无码在线观看虎虎| 日日狠狠久久偷偷色综合96蜜桃| 中文字幕夫妇交换乱叫| 制服少妇电影院| 动漫精品啪啪一区二区三区| 影音先锋日日狠狠久久| 尹人九九大色香蕉网站| 在线亚洲精品国产二区| 免费无码又爽又刺激又高潮的视频| 久久精品无码Av专区免费| 国产精品免费aⅴ片在线观看| 中国大屁股HDXXXX| 五十路熟女色色网| 超碰97夜色| 欧洲亚洲色图| 日本网站久久久| 动漫精品一区二区三区视频| 欧美熟妇aⅴ网| 亚洲中文字幕无码久久2018| 国产精品边做奶水狂喷| yw193尤物国产在线观看| 国产迷奸视频网站| 亚欧无码激情视频| 国内自拍视频一区二区三区| 亚洲成a人片在线观看app| 九九视频只有精品高清| 最新国产色视频在线播放| 久久国产精品波多野结衣AV | 日本暴力强奷老师在线播放| 欧美日韩,中文字幕| 国产精品视频边| 亚洲高清无码四虎在线| 亚洲VA欧美VA人人爽色欲| 国产黄频视频大全| 3D黄动漫在线h| 久久久一本美女| 纯肉高h视频| 国产精品爱啪在线线免费观看| 亚洲首页一区任你操XXXXX| 亚洲精品456在在线播放| 国产成人精品日本亚洲成熟| 久久久久99精品成人片牛牛影视| 小屁孩cao大人图片| 日韩欧美国内中文字幕| 国产推油288会所在线播放| 波多野VA无码中文字幕电影 | 国产体育生系列gay钙片| 狠狠色丁香婷婷第六色孕妇| 亚洲人成网站色www| 丰满年轻岳欲乱在线播放| 草欧美少妇| 国产真实younv在线| 啊啊啊无码视频| 亚洲国产精品综合久久| 亚洲国产日本韩国欧美mv| 春色校园激情综合在线| 亚洲精品无码麻豆| 中文字幕无码av激情不卡| 国产高清无码专区| 韩国AV免费在线观看| 2022年国产区在线观看免费视频| 亚洲精品m在线观看| dvd无码在线视频| 亚洲综合在线观看一区www| 国产亚洲日韩在线aaaa| 在线 午夜 制服 丝袜| 欧美疯狂熟妇BBBBBxxxxx| 一级国产午夜无码片在线观看| 久久国产免费| 无遮挡十八禁在线视频国产制服| 制服丝袜第8页在线视频| 免费无码真人祼交视频网站 | 国产特级婬片免费看| 在线看片免费人成视频下载| 国产大全乱伦不卡中文字幕电影网 | 五月天高清无码| 偷国产乱人伦偷精品视频| 专干老肥熟女视频网站| 亚洲网站地址一地址二| 2022在线免费视频| 久久久久精品国产99久久综合| 在线播放最新制服丝袜国产无码| 色哟哟中文字幕在线| 欧美你懂的在线观看| 手机在线看的AV网站| 成年最新天天夜夜人人| 中国人妻沙发上喷白将av| 久久久亚洲欧洲日产国产成人无码| 成人福利在线视频| 精品国精品国产自在久国产不卡| 本道综合精品视频| 亚洲午夜一级AV手机在线播放| 曰韩精品无码一区二区三区视频| 乱人伦中文无码视频在线观看 | 亚洲av无码专区亚洲av桃花桃| 亚洲无码重口味在线| 人妻无码一区二区免费| 久久99热只有频精品6狠狠| 18成禁人视频免费网站| 啊好爽快点好粗好爽国产视频| 欧美成人尤物在线| 亚洲av无码一区二区不卡| 无码专区 - 全新升级| 国产中文精品久久| 男人的j把女人的j桶爽了| 精品特色国产自在自亚洲| 国产三级成人不卡在线观看| 国产人与动牲交| 日韩一区二区三区四区不卡| 国产一国产一级毛卡片免费久久不射| 欧洲色香蕉| 成年黄页网站视频大全| 欧美一区啪啪| 亚洲无码1区| 亚洲精品一二区| 婷婷激情久久| 高清国产羞羞视频| 好大好硬好深好爽gif动态图| 337p日本大胆高清| 白丝美女AV大全网站| 国模无码免费视频在线观看| 亚洲黄色亚洲网站在线浏览| 成人精品视频在线| 国产va免费精品观看精品| 中文字幕va欧美精品| 亚洲国产欧美中文丝袜日韩| 久久aⅴ老司机av天堂| 黄色福利欧美| 亚洲国产一区二区三区亚瑟 | 欧美XX片| iGao在线视频免费播放麻豆| 户外裸体自慰露出网站| 苍井空高潮喷水在线观看| 怡红院aⅴ国产一区二区| 日本一三三区不卡视频| 国产交换配乱婬视频a免费| 欧美又大又粗午夜剧场免费| 成人三级视频在线观看| 高清丰满少妇被爆白浆视频| 国产成人户外露出视频在线| 18禁网站永久免费| 21AV少妇导航| 欧美在线一区二区三区不卡| 中文字幕精品亚洲字幕网| 亚洲精品视频在线观看你懂的| 刺激一区乱| 久久羞羞色院精品全部免费| 五十路熟妇毛茸茸ⅩXX视频| 2021无码中文视频国产新 | 成 人 A V 免费网站| 亚洲欧洲无码av不卡在线| 亚洲成av人影院无码不卡| 麻豆精品久久久久久中文字幕无码| 国产伦精品一区二区三区妓女| 国产午夜福利永久网站| 日本亚洲色大成网站www| 成?人?国产高清| 久久99久久99精品免视看下载| 亚洲熟妇久久| 新疆熟妇在线观看| 18禁女子裸体自慰网站| 色偷偷亚洲第一综合网| 日韩在线一区视频| 日本不卡不码视频在线观看| 久久久久久中文字幕| 曰本女人与公拘交酡| 尤物麻豆AV在线| 国产精品亚洲AⅤ一区| 女人自慰免费观看网站| 爱爱喷水小视频| 潮喷大喷水15分钟在线观看| 国产三级在线观看| 亚洲午夜福利视频一区| 狠狠丁香尤物综合| 美女天堂aV乱叫电影| 欧美a级在线现免费观看| 亚洲色国产欧美日韩| 很污的国产网站在线观看| 澳门无码在线| 国产成人免费高清av| 又大又粗又硬国产毛片| 免费女人自慰网站| 久热香蕉在线精品视频播放| 午夜女人看片免费人成视频| 亚洲日本精品国产第一区二区| 国产精品videos麻豆| 呦男呦女精品视频十区| h福利小视屏| 久久久国产日韩精品影院| 久9re热视频这里只有精品下载| 成 人 av动漫 第一页| 厨房里的av在线播放| 国产精品九九热| 亚洲AV秘 无码一区二p区三区| 在线亚洲网站| 精品久久白浆少妇| 国产特级婬片免费看| 国产熟女精品67194| 女同亚洲一区二区无线码| 一本大道精品视频在线| 国产丝袜脚交视频在线| 久久久一本美女| 色综合天天综合网国产成人网| 午夜乱人伦精品视频在线| 俺也去狠狠色综合电影网| 亚洲av成人午夜电影在线观看| 99无码人妻一区二区三区免费| 久久精品综合视频| 视频一区欧美性爱| 久久99久久99这里只有精品| 午夜实验区视频在线观看| 96视频在线网址| 苍井空AV在线不卡网站| 曰批免费视频播放40分钟| 国产2022综合在线观看| 孕妇孕交日本在线播放| 国产精品久久久夕精| av在线天堂网| 亚洲欧洲国码无码a| 97免费视频人妻无码一区| 在线观看人与动牲交视频| 亚洲国产成人手机在线观看| 欧美交换配乱吟粗大视频| 国产伦精品一区二区三区免费迷| 99精品国产一区二区青青牛奶| 2020自拍偷区亚洲综合第一页| Aⅴ免费一区二区三区在线| Chinese极品女神麻豆| 国产又色又刺激高潮视频 | 久久这里精品免费人妖| 国产精品秘密入口网站| 久久综合色8888| 亚洲闷骚少妇影院| 久久精品呦女| 特级婬片女子高清| 男人添女人下面好爽视频| 尤物久久99国产综合精品下载| 国产亚洲成年网址在线观看| 99XXXX综合缴情网丁香五月天| 成年黄页网站免费大全| 亚洲a在线波多野结衣| 2021日产乱码网站| 亚洲精品动漫区| 极品美女高潮呻吟国产剧情| 亚洲AV无码不卡私人影院| 熟女av导航| 双飞风韵犹存两个熟妇| 亚洲中文字幕无码永久免弗| 18禁无码永久免费无限制| 337p日本大胆欧美色噜噜| 中文字幕人妻丝袜2页| 亚洲av美女在线播放啊| 天堂网在线视频发布| 国产精品偷伦免费观看的 | WWW在线资源18| 中文字幕日本韩| 中文在线亚洲在| 亚欧刺激视频在线播放| 99久久综合| 久久综合少妇12p| 久草免费在线视频| 一区二区AV电影| 国产真人一级a爱做片| 美女av网站| 孕妇无码专区在线观看| 午夜影院激情四射吃奶| 国产成人精品77上位| 免费无码一区二区三区| 白丝高潮喷水| 女人与善牲交special| 特大巨黑吊av在线播放| 国产在线精品无码二区| 9999视频无码| 最新无码专区在线视频手机版下载| 992TV在线无码视频| 在线免费观看的国产黄片| 亚洲欧美日韩国产成人精品影院| 激情综合亚洲色婷婷五月app| 丰满人妻口爆吞精在线| 综合无码一区二区三区四区五区| 国产精品国产午夜免费看福利| 欧美日韩区1区2区3区| 久久777国产线看观看精品| 日韩AV人妻无码| 久久99精品久久久久久噜噜| 特大巨黑吊av在线播放| 亚洲黄片久久| 超碰97亚洲无玛| 欧美性猛交一区二区三区精品| 免费无码一区二区三区| 少妇精品揄拍高潮少妇| 国产高潮抽搐喷出白浆视频 | 久久国产av| 国产一级牲交高潮片大片| 人妻熟妇无码| 日韩美精品无码一本二本三本| 国产AV无码专区亚洲A| 2020美女黄网站| 18禁裸露啪啪网站免费漫画 | 国产精品三级| 免费无码在线视频| 久久网国产| 国产在线观看无码免费视频| 久久久久久久精品国产亚洲87 | 成激情人妻视频| 色播在线永久免费视频| 99国产香蕉视频| 国产超碰人人一区二区三区| 午夜丰满少妇性开放视频| 亚洲一区首页任你躁XXXXX| 91视频免费观看| 久久撒尿视频下载| 在线看黄WWWABC300免费| 97人妻无码专区| www国产精品| jlzzjlzz全部女高潮| 国产无遮挡裸体免费直播| 亚洲中文无码一区二区三区在线观看 | 丰满的女同学2| 久久人人爽人人爽人人爽| 大色天堂网在线| 最新亚洲人成网站在线观看| 国产亚洲福利私拍| 国产福利在线观看永久视频| 久久香蕉久久| 99热成人精品国产免男男| 99精品久久久久精品双飞| 女人乱人伦国产在线观看| 国产午夜精品一区二区| 亚洲精品在线网址| 中文无码色多多在线| heyzo精品无码一区| 日本欧美成人在线視频| 东京热制服丝袜无码专区| 爱爱网站免费| 亚洲十八禁在线等| 在线看永久AV片免费| 伊人蜜芽97碰碰碰视频观看| 3atv精品二区波多野结衣| 99久久精品aⅴ| 91尤物在线播放| 国产在线白丝DVD精品| 夜夜摸日日摸狠狠摸| 欧美老妇肥婆毛多水多性强| 国产成 人 综合 亚洲专区| h福利国产精品小视频| 国产三级短视频| 国产精品视频一区二区三区经| 色综合图片区| 一本一本久久A久久精品综合| 边摸边吃奶边做爽动作| 中文字幕无码高清在线| 男高中生自慰Gay网站www| 亚洲欧洲日产无码| 天堂AV熟女网站| 黄h视频在线观看视频| 粗大猛烈进出高潮视频高清| 91成年免费影院在线观看| 伊人婷婷在线视频| free性xxxx中国大陆| 嗯…啊?摸?湿?内裤?视频免费| 高潮爽到爆的喷水女主播视频| 午夜男女羞羞影院| 亚洲AV无码一区二区三区ba| 日韩人妻无码aⅴ中文字幕你懂的 亚洲色欲色欲www成人网 | 永久免费观看在线网站| 在线免费国内一级视频| 国外网禁14泑女网站130| 美女任你摸在线视频网站| 图片区 小说区 区 亚洲影院| 中文字幕在线看成| 一区二区视频免费观看| 欧美乱人伦人妻中文字幕| 亚洲一区二区无码影院| 超碰伊人久久大香线蕉综合| 亚洲人成人无码网在线观看 | 高H视频在线看| 校花高潮一区日韩| 天堂AV网在线| 日韩aⅴ免费一区二区| 青青伊人国产| 美国一区二区黄色视频| 伊人天堂Av无码Av日韩Av| 自慰高潮喷白浆在线观看| 在线观看国产成人| 曰批全过程免费| 亚洲日韩AV王者| 黑粗五月天在线观看| 又黄又粗又爽免费观看| 天天做天天摸天天爽天天爱| 国产精品中文久久久| 丝袜无码中文字幕在线手机 | 欧美AⅤ在线观看| 高潮娇喘嗯啊~视频在线观看| www.2020.xxxx.囯产| 色天堂AV在线| 久久婷婷五月综合中文字幕| 尤蜜黄片视频在线观看| 16周岁女裸体自慰高清| 久久B狂操免费影院| 非洲美女视频夜夜视频亚洲视频| А天堂最新版在线 网| 日韩欧美在线综合网另类小说| 精品亚洲综合2021| 亚洲免费每日在线| 日本高清中文字幕免费一区二区 | 无码av免费一区二区在线观看| Av肉色丝袜无码网址| 久久精品国产亚洲大片| 亚洲jiZZjiZZ中国少妇中文 | 亚洲色大成网站www应用| av狼友| 2021国产高清免费V无码| 未成满十八禁止免费网站1| 又爽又黄又无遮挡的激情照片| 激情综合五月激情综合五月65 | A级视频免费网址在线观看| 最新中文字幕乱码在线| 免费在线一级H| 天天综合天天做天天爱| 伊人大杳焦在线23| 免费无遮挡无码永久视频| 男人天堂2022在线免费观看视屏| 免费看一级a女人自慰青春网| 超碰无码人妻| 国产偷窥熟女高潮| www.mm131麻豆视频| 色多多Av网站| 8x福利第一导航| 中文字幕无码h版| 国产偷窥厕所一区二区| 色欲天天自拍| 法国大屁股XXXXX| 4480yy私人精品国产不卡| 国产h在线观看| 国产啪精品视频网站免| 国产日本久久久久久久久婷婷| 青乐娱精品视频一国产分类 | 天堂丝袜Av网| 国产成人无码精品视频播放| 免费看一级a女人自慰网站| 亚洲av无码专区国产乱码在线观看| 性中国熟妇videofreesex| 激情综合丁香婷婷色五月| 色天天偷| 加勒比AV一区| 丝袜美腿国产综合久久| 国产偷窥熟女精品视频| 加勒比无码专区中文字幕| 亚洲免费不卡无码人妖s| 在线精品qv| 国产精品亚洲欧美大片在线看| 天天爽夜夜爽免费精品视频| 欧美在线一区二区三区不卡| 亚洲欧美日韩伦中文| 国语一级毛片私人影院 | 国产高清窝窝视频免费观看| 青青国产精品| 夜夜摸日日操| 好大好紧受不了的黄色视频| 国产精品全国免费观看高清| 欧美xxxxx精品| 国产天堂MV在线最新| 丝袜亚洲另类欧美变态| 国产香蕉97碰碰久久人人 | ⅩXXXXAAAA国产| 国产100000部免费视频观看| 做床爱无遮挡免费视频在线观看| 成 人 网 站 在线668Av| 十八禁美女网站| 亚洲播放精品无码| AV色综合久久天堂AV色综合在| 无码中文人妻教师HD| 国产精品嫩草影院久久| 波多野结衣爽到高潮漏水大喷| 欧美大胆一区二区人体视频| 国产精品特黄一级国产大片| 国产成人精品综合久久久久性色| 国产午夜无码片在线观看网站| 国产果冻3区在线观看| 制服丝袜亚洲中文欧美在线| 91尤物在线| 久久精品国产69国产精品亚洲 | 高潮喷水一区二区三区| 老司机午夜视频| 男人j进女人p高清播放| 国产 成 人 小说 视频| 日本丰满熟妇人妻| 中文字幕在线h无码| 欧美大胆熟妇桃花网手机在线观看 | 日日夜夜精品免费视频| 亚洲一级自慰网站| 五十路av| 亚洲一区二区三区在线日本| 国产农民工嫖妓老女人| 国内自拍欧美的在线| 3亚洲日韩在线精品区| 蜜臀AV无码精品人妻色欲| 阳茎进女阳道视频免费| 亚洲欧美日闷骚影院| 精品国精品国产自在久国| 中文字幕欧美123| 2021无码在线| 最爽无遮挡行房视频| 曰本一道本高清aⅴ不卡视频| 依欧美视频| 午夜视频一区二区| AV爱爱动态图| 少妇无码av一区二区| 6080福利网午夜福利| 杨幂与黑人老外大战AV| 亚洲AV成人无码网站在线九九| 18禁止免费观看试看免费| 91熟妇| H肉无删减在线看| 日韩AV爽爽影院在线观看| 亚洲av无码专区精品无码| 在线无码激爽小视频| 无码又爽有刺激不卡| 夜色福利院在线看| 妺妺窝人体色www在线图片| 国产超碰人人青草| 18禁专区第一页| 私人官网美女免费在线观看| 艳丽饱满的乳妇正在播放| 亚洲日本va午夜中文字幕| 久久精品亚洲乱码伦伦中文| 久久精品国产亚洲av不卡| 亚洲色大成网站在线| 亚洲色久悠悠A∨在线| 久久精品这里有国家电影网| 91精品91久久久久久无码啪| 老司机午夜福利av无码特黄a| 亚洲Av曰韩精品久久久久久| H动漫精品视频网址| 久久久久久久久综合| 18禁美女裸体免费看网站| 337p大尺度啪啪人体午夜| 综合亚洲二| 在线看看h片| 亚洲中文字幕无码久久2018| 67194熟妇在线直按进入| 国产精品午夜波多野结衣| 亚洲呦视频| 亚洲国产成人久久综合野外| 制服丝袜无码在线第一页| 国产精品偷窥自拍15P| 日韩无遮挡在线| AV片手机在线看| 久久精品国产久精国产69| 啪啪视频黄| aa久久线免费观看| 波多野结衣大高潮| 久久久久久噜噜日韩精品无码中文| 无码熟妇人妻AV在线影片真实| 久久久久久久久精品中文字幕| 国产一精品一aV一免费| 国产 亚洲 日产无码| 自慰喷水在线观看污| 污网站免费播放| 精品国产乱码久久久久久| 亚洲视频在线不卡| 18岁在线免费黄色视频| 被操高潮受不了视频| 动漫无遮羞肉体在线观看免费| 动漫又粗又黄又硬又爽的| 97碰碰?碰碰碰人妻无码视频| 国产偷窥熟女精品图片| 日本被强制侵犯亚洲播放| 亚欧在线网在线观看| 国产一区二区三区不卡AV| 超碰日韩AV在线| 爱性免费在线视频| 女人水片18真多国产| 蜜桃久久国产一区二区777 | 亚洲精品综合第一国产综合| 久久中文视频| 在线美女裸体永久免费网站| 97伊人一区在线视频| 青草久久久国产线免费| 亚洲成AV人影院| 无码一二三| 又黄又大又硬的免费网站| 伊人网二本| 久久亚洲国产成人精品小说| 草莓视频中文字幕人妻系列| 伊人尤物在线| 亚洲精品偷拍区偷拍| 人妻在线无码一区二区三区| 欧美成人免费大片在线观看 | 91久久精品国产91性色TV| 中文国产成人精品久久| 国产精品久久影院| 天天爱天天摸天天做| 99re黄色视频| 久久99国产综合精品女同| 亚洲日韩国产一区二区三区| 黄色视频在线观看一区二区三区| 人妻中文字幕无码有码| 18美女裸免费观看网站| 午夜福利亚洲免费| 中国人XXXXX69免费视频| 老湿机午夜福利未满十八| 女人扒开屁股让男人桶刺激视频 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片哎呦| 久久久久久精品免费免费直播成年 | 中日欧美韩国在线观看| 亚洲涩社区| 99精品国产综合久久久久五月天| 亚洲一区二区精品gif动图| 亚洲天堂綜合AV新地址| 9久久这里只有精品国产| 被强奸到舒服的女人黄色视频| 97精品久久久大香线焦| Chinese国产HDfree中文麻豆| 无码精品人妻一区二区三区涩爱| 亚洲色欲天天天堂色欲网| 国产最新自拍网站| 午夜成人无码福利免费视频| 麻豆精品无码| 观看片免费人成视频| 久久天天躁夜夜躁狠狠ds005| 伊人久久亚洲综合影院首页| 尤物视频网在线| 精品国产国语对白久久免费| 麻豆国产精品无码| 97免费人妻无码在线视频| 免费人成在线观看网站品善网| 国产人人拍人人看视频| 自慰高潮免费在线观看| 老司机视频网站| 国产精品浪潮Av| 伊人久久久艹| 国产激情一区二区三区小说| 翘臀后进式视频在线观看| 尤物193国产精品| 亚洲成在人网站无码天堂| 狠狠cao影院| 国产福利资源在线| 真人啪啪试看20秒动态图| 4480yy私人精品国产不卡| 偷偷做久久久久免费网站| 小黄色网站Xxxx| 高清一区二区三区精品| 亚洲欧美日韩精品永久视频| 久久亚洲精品人成综合网| 亚洲国产精品不卡AV在线| jyzzjyzz国产免费观看| 亚洲女孩免费毛片视频| 老司机在线天堂免费看av| 亚洲影视色偷偷色偷偷色偷偷| 成人免费视频一区二区| 色无码AV在线| 私拍国产精品视频| 福利视频一区二区三区| 百合av一区二区三区| wwwAV黄瓜视频| 亚洲日本1区2区3区二区| 91狼友视频在线观看| 99国产欧美另类久久久精品| 线日本妇人成熟免费 | 亚洲一区二区三区波多野结衣| 国产成人亚洲综合精品| jk制服白丝超短裙自慰喷水| 欧美激情乱子伦| 成人免费视频一区二区| 无码中文字幕动漫精品| 午夜性刺激视频| 日韩人妻无码一区二区三区综合部| 黄色视频一区二区三区| yy111111少妇光屁股影院| 国产精品酒店视频| 欧美午夜人妻刺激影院| 免费国产女人高潮视频| 国产精品无码素人福利不卡| 国产精品亚洲av三区| 欧美一区二区肉| 久久无码av一区二区三区| 国产AV贫乳无码| y1111111少妇影院免费观看| 一本d高清无码| 人妻中字视频中文乱码| 国内少妇自拍区免费视频| 亚洲综合色丁香婷婷六月图片| 亚洲一区二区精品gif动图| 亚洲愉拍自拍欧美精品| 国产成人免费无码av在线播放 | 少妇乱子伦精品无码| 国产女人与公拘交| 被弄出白浆喷水了视频色多多| 国产在线精品一区二区在线观看| 最好看的2018中文字幕免费| 国产精品H在线观看| 国精品无码AV人妻受辱系| 两个男人扒开花唇轻咬小核 | 高h美女视频在线观看| 好大好硬好长好爽A网站| 亚洲Av无码国产情品久久 | 在线不卡亚洲中文字幕| 国产精品久久久久一区二区三区| 国产1卡2卡三卡入口| 国产精品又色又爽| 一亚洲乱亚洲乱妇23p| 最新少妇出道中文字幕| 日韩精品观看| 爆乳白丝护士自慰喷水| 日韩毛女男土少| 亚洲日本韩国国产| 一本想高清视频在线观看| Α片无限看亚洲| 直接看的av网站免费观看| 在线高潮| 日本爽快片十八禁在线播放| 在线看不卡av婷婷| 白袜男高中生Gay网站动漫| 亚洲一区二区三区视频| 久久久成年黄色视频| 色五月丁香五月综合五月亚洲| 中文有码在线观看| 好男人免费观看在线视频社区| 色猫咪免费人成网站在线观看| 白丝JK美女被大鸡巴操的高潮| 在线精品播放一区二区三区| 久久综合狼人射| 国产成人av综合色| 出差被夫の上司持久侵犯在线观看| 色婷婷丁香九月激情综合视频| 精品1区1区3区4区乱码| 亚洲电影一区二区| 一个人看的免费观看视频www无码| 在线天天看片视频免费观看观看| 六月激情综合午| 精品久久久久久无码人妻| 在线伊人5| 无码中文字幕免费一区二区三区| 亚洲爱情精品一区| 国产对白俱乐部交换在线播放| 亚洲人妻视频| 啊嗯啊久久激情影院啊| 无码电影在线观看| 国产理论一区二区三区| 亚洲日韩精品久久久久| av高h在线观看| 2020国自产拍精品露脸快速| 国产高清不卡码一区二区三区| 欧美熟妇乱子伦xx视频| 午夜精品视频自动跳转| 亚洲日本黄色网站| 又黄又硬又刺激的免费视频| 中文字幕人妻第一区| 四虎影视无码永久免费无码| 国产乱辈通伦免费视频| 亚洲超人碰视频| 亚洲无线观看国产高清| 国产精品亚洲日韩AⅤ在线| 狼友视频永久网站| 性高朝久久久久久久| 国产精品无码一区二区三区免费n 欧美精品九九99久久在免费线 | 亚洲片在线视频| 末成年女av片一区二区| 波多野结衣在线观看一区二区| 高清在线一区二区三区亚洲综合| 又大又长粗又爽又黄少妇毛片| 久久精品久久无毒不卡| av在线网站中| 尤物在线观看日本| 精品一区中文字幕| 亚洲精品无码一级毛片| 亚洲乱理片在线观看中字| 中文人妻在线电影| 国产a级精精彩大片免费看| 久操视频新免费伊人| 久久综合久久综合久久综合久久 | 麻豆国产av巨作国产剧情| 美女mm131爽爽爽作爱视频| 国产精品久久久久久久久免费观看| 亚洲欧美激情在线一区| 18禁成年无码免费网站无遮挡| 午夜国模福利视频免费二| 欧美一区二区午夜福利在线yw| 孕妇福利片无码| 在线亚洲综合11p| 国产三级久久久精品麻豆三级| 国产第一页污| 久久网站亚蕉| 精品一区二区av天堂| 午夜影院激情视频| 亚洲色大成成人网站久久| 尤物综合网在线| 性饥渴艳妇性色生活片在线播放 | 国产高清 在线播放 26uuu| 午夜刺激男女爽爽爽| av在线免妓女| 国产午夜精品一区二区三区不卡| 久久精品国产中国久久| 24小时日本在线www免费看| 亚洲视频日韩| 丁香六月激情中文字幕| 国产美女被躁喷水网站| 无码播放一区| 国产在线h| av性情在线观看| 日日天干夜夜人人添| 国产精品无码一二区不卡免费| 激情污视频免费| 精品极品三级久久久久| 久久免费精品不卡| 久久精品免费不卡| 亚洲无码在线免费观看gk| 日本少妇被爽到高潮动态图| 苍井空高潮喷水| 婷婷AV网| h片免费在线播放| 亚洲激情系列| 国产综合久久| 亚洲国产91在线精品国自产拍| 99久久精品国产免费看| 性无码专区一色吊丝中文字幕| 老妇炕上偷汉视频录像| 日韩AV人妻无码| 小屁孩玩熟女国产| 亚洲无码一级无遮挡| 69久久国产精品视频| 免费一区二区三区毛片| 18gay国产小鲜肉可播放| 国产午夜福利| 国产2020乱码一二区| 老色鬼精品一区二区| 亚洲无码精彩视频在线观看| 日本无卡码高清免费v在线观看| 人妻加勒比| 野花永久免费看视频久久| AV一天堂色| 在线观看日本嗯啊视频啊好爽要去了| 日韩亚洲欧美精品777| 人妻 自慰 偷窥 无码| 亚洲十八禁网站丝袜高跟| 激情无码字幕综合| 高潮后的少妇中文字幕| A级S级国产毛片| 一级AV福利| 国产成人综合精品无码| 亚洲精品网站在线观看你懂的| 日韩乱码人妻无码中文字幕视频 | 人妻21p大胆| 国产小U女在线播放| 中文字幕无码视频专区| XVIDEOS免费人成视频网址| 2022av高清无码视频| 21AV少妇导航| 国产亚洲精品A在线无码| 把日出女人白浆免费视频| 亚洲色www永久网站| 亚洲精品污| 人人妻人人澡人人爽人人精品| 国产成片一卡二卡三卡| 国产浪潮av| 理论片鲁丝二区爱情网| 亚洲五月丁香综合图波多野结衣| 老湿亚洲永久精品ww47| 高中生被啪到哭网站| 无码免费午夜福利看片| 国产精品大屁股视频| 黑人又大又粗的毛片| 影音先锋你懂男人资源| 丰满的少妇人妻2| 国产福利久久高清| 亚洲爆乳www无码专区| 国产在线主播一区| 4hu44四虎www在线影院麻豆| 久久精品女人天堂AV免费下载 | 最近手机中文字幕大全| 狠狠狠狠狠狠狠色综合| 午夜激情福利网| 美女裸体a级毛片| 99香蕉国产精品偷在线观看| 日韩亚洲av人人夜夜澡人人爽| 91亚洲第一永久网站| 欧美成人在线播放亚洲| 好硬好大好热好爽视频| 日本丰满熟妇| 国产一区二区免费Av| 亚洲人成18禁网站| 日本亚洲一区二区三区免费电影| 熟妇无码| 粉嫩高中生洗澡偷拍视频| 亚洲av无码专区电影在线观看| 国产高潮好爽好大受不了了| 国产成人精品吹潮在线观看| 浪友视频在线看色| 小12萝8禁用铅笔自慰喷水| 亚洲片手机在线视频| 天堂网在线观看av| 国产99久久亚洲综合精品| 乌克兰高清免费毛片| 午夜喷水福利视频| 天堂网尤物视频| 亚洲欧洲偷自拍图片区| 久久WWW免费人成—看片| 国产欧美亚洲精品综合在线| 国产午夜亚洲精品不卡下载| 国产麻豆欧美亚洲综合久久| 黑森林视频导航| 亚洲AV日韩AV不卡在线观看| 极品美女AV在线播放| AV在线亚洲一区二区| 69色在线视频免费| 真实播放国产乱子伦视频| 2021国产在线精品网站| 国产精品久久码一区二区| 中文字字幕乱码视频| www.se在线观看| 美女高潮无套内谢| 2022免费无码| 国产包臀裙AV在线播放| AV无码网站| 国产精品xvideos| 又大又粗黄少妇毛片| 亚洲AV日韩综合一区二区三区| 亚洲一级毛片视频| 国产污视频网站在线观看| 色播丁香五月缴情综合网| 亚洲影院一区二区三区| 五十路丝袜熟女视频| 92国产视频| 真实国产熟睡乱子伦对白无套| 热无码| 中文字幕一二三区码| 亚洲毛片在线视频| 日本免费网站在线观看| 在线看无码AV片| Av在线鲁丝片一区二区三区| 国内熟妇人妻色无码| 杨幂被扒了内裤让男人桶| www.四虎在线| 最近最新中文字幕h| 西西人体大胆4444WWW| 欧美人成在线视频| 亚洲综合区小说区激情区| 99在线无码精品秘 入口九色| 亚洲性日韩精品一区二区三区| 中国人XXXXX69免费视频| 亚洲Av库在线观看国产| 精品粉嫩自慰萌| 麻豆国产巨作AV剧情老师| 免费a欧美成人高清视频| 午夜精品自偷自拍| 午夜男女福利影院动图| 国产欧美精品国产国产专区| 国产美女白浆的免费视频| 黄色视频一区二免费| 影音先锋悠悠AV资源| 亚洲无码在线观看18| 美女裸全无遮挡免费网站| 久久精品无码专区免费下载| 鸭子tv国产在线永久播放| 免费无码AAA在线| 视频二区亚洲天堂2021| H视频在线观看视频在线男同| 在线观看潮喷失禁大喷水无码| 中文字幕一本高清在线| 777奇米人妻| 亚洲成a人片777777| 伊人久久大香线蕉av成人| 亚洲男人的天堂在线视频| 欧美亚洲一区二区三区免费黄色电影| 国产日韩一区二区| 久久综合中文字幕一区二区| 久久久久国产精品免费| 美女黄视屏免费| 澳门高清无码视频| 最新免费播放福利小视频| 67194线路1在线观看熟妇| AI杨幂喷水视频在线观看| 韩国高清AV在线免费观看| 国产亚洲AV永久无码国产天堂| 熟女久久伊人| 18无遮挡黄视频| 伊人网二本| 黑人又粗又大又猛插入特黄一级毛片 | 午夜影院 尤物视频| 无码精品国产一区二区三区免费| 久久免费99精品国产自在现线| sm大尺度av无码专区| 国产精品三级一区二区| av在线中| 亚洲热在线| 成熟肥婆老妇人毛茸茸| 级毛片无码a∨| 亚洲欧美一区二区三区| 久久国产黄色视频电影| 亚洲三级在线| 最刺激的乱惀小说喷水网| 国产精品99久久久精品免费观看| a级黑粗大硬长爽猛片视频| 亚洲成A人片在线观看无码3D| 国产美女喷水白浆在线播放| 曰本女人牲交全视免费播放| 成人欧美一区二区三区视频不卡| 大吊色色狼人| 一区二区三区日韩成人片无码区 | 打屁股sp网站免费视频| 最新中文字幕av无码专区不卡| 三上悠亚日韩精品一区二区三区| 国产凹凸福利网站导航| 国产未成女一区二区三区| 91情侣在线精品国产| 性xxxxfreexxxxx欧美牲交| 国产无玛精品一区二区三区| 国产精品亚洲а∨天堂网不卡| 新2021AV天堂| yy111111国产| 西西人体大胆自慰掰开下部| 精品久久久噜噜噜久久| 国产强奷在线播放免费重| 国产色偷丝袜无码麻豆| 尤物国精品午夜福利视频| 一本大道东京热无码| jizz一区二区| 亚洲aⅴ波多系列中文字幕| 尺度av无码专区| 亚洲天堂一区二区| 亚洲av 国| 偷自拍亚洲综合在线| aV电影网国产| 天天狠天天透天干天天| 俄罗斯毛毛xxxx喷水| 农村极度乱人伦的小说1一3续| 美女视频久久| 99久久成人精品国产网站| 超碰在线观91| 图片区 小说区 区 亚洲影院| 成 人 a v 免 费 看| 日韩精品人妻系列无码av东京| 午夜喷水福利| 成熟少妇无码| 亚洲中文无线码| 中文a级理论午夜| 末成年女av片一区二区| 26uuu欧美日本在线播放| 18禁很色很爽很黄的免费网站| 久久精品国产免费中文| 大又大粗又爽又黄的视频| 大屁顾一级毛片| 欧美三級片黃色三級片黃色宀| 国产公开免费人成视频| 亚洲精品无码久久久久久老牛影视| 亚洲成AV人久久| AV无码天堂网在线观看| 精品无码一级毛片免费| 啊啊……嗯……免费网站| 国产在线精品无码二区| 亚洲偷自拍另类图片二区| 丁香五月天尤物综合| 国产自产精品露脸刺激91在线| 免费国产女人拍拍拍| 无码四虎在线观看| av一区二区免费中文字幕| 欧洲一级人与嘼视频免费播放| 日韩人妻无码一区二区三| 热码日本在线中文字幕| 91亚洲精品| 被男狂揉吃奶高潮60分钟| 国产精品动态图| 亚洲成a∨人在线播放欧美| 亚洲日韩国产AV无码无码精品| 波多野结衣AV一区二区三区| www.超碰91| 无码视频一区二区三区| 国产呦系列久久精品| 免费看国产成年无码av| 久久久久久综合| 2020国产在视频线自在拍情侣| 天堂av综合网| 精品国产闺蜜在线拍国语| igao网视频在线观看| 不卡一区二区三区无码免费视频| 在线观看国产精品一区二区三区网址 | 国产欧美VA欧美VA香蕉在| 性生大片免费观看668| 又爽又刺激又黄又大又大| 美女裸全无遮挡免费网站| 天天躁日日躁狠狠老妇| 天天做天天爱夜夜爽毛片毛片| 久久久久无码精品l国产699| freeHD农民工XXXX| 老师粉嫩啪啪高潮喷白浆| 国产一级爱片在线播放| 按摩被中出| 加勒比人妻综合社区| 色女人综合网| 69堂最新国产在线视频| 3D动漫精品啪啪一区| 日本va午夜在线电影| 办公黑色丝袜脚足国产在线看| 大尺度18禁污污啪啪| 777奇米免费视频| 中文字幕在线永久资源| 18禁AV无码在线资源| 亚洲無碼中文字幕在线观看| 中年熟女乱子正在播放| H纯肉无码视频在线观看| 天天碰免费上传视频| 中文字幕不卡乱偷在线观看 | 亚洲欧洲日韩综合色天使| 丁香婷婷中文字幕| 中文字幕在线无码观看第二页| 精品久久久久久久久中文字幕 | 人妻少妇久久中文| 国产一二三四区在线观看 | 久久无码精品1024| 麻豆五月婷婷| 丰满国产熟女aV| 欧美中文一二三四网站| 国产黑色丝袜在线上| 在线看片免费人成视频播放| 哟哟AV免费影片| 国模一区二区三区| 久久无码专区国产精品S| 桃色国产| 国产成人精品手机在线观看 | 粗大猛烈进出高潮视频| 丰满少妇黄网站| 视频一区二区免费| 欧洲乱码伦视频免费| 人妻无码完整版| 国产综合无码一区二区辣椒| 1区1区3区4区产品乱码芒果图片 | 永久免费观看的毛片的网站| 国产精欧美一区二区三区久久 | 亚洲中文久久精品无码91| 香蕉亚洲欧洲在线一区| 成 人 H动 漫在线播放日本| 18禁啪啪午夜剧场| 天天狠天天透| 波多野结衣办公精品亚洲| 少妇人妻喷水|