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文 | 財(cái)健道，作者 | 尹莉娜，編輯 | 楊中旭

首款中國(guó)自主研發(fā)CAR-T出海之路暫遇波折。

北京時(shí)間11月2日凌晨4時(shí)，納斯達(dá)克上市公司傳奇生物（LEGN.US）發(fā)布公告稱(chēng)，收到美國(guó)FDA通知，其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel），在美國(guó)PDUFA 的審批期限將由原定的2021年11月29日延期至2022年2月28日。

作為首款本土企業(yè)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，Cilta-cel在全球上市進(jìn)程備受矚目。根據(jù)此次公告，此次延期原因與臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)關(guān)，主要系FDA需要更多時(shí)間審查公司提交的更新信息。

不過(guò)，這并非新藥被FDA延遲上市審批的個(gè)例。此前，艾伯維（AbbVie）的阿達(dá)木單抗、阿斯利康的羅沙司他、武田制藥的Eohilia等諸多重磅藥物均曾經(jīng)歷延期，百時(shí)美施貴寶（BMS）的CAR-T療法liso-cel也曾兩度被延期。一方面，細(xì)胞療法屬于前沿新興醫(yī)療技術(shù)，基于對(duì)保障安全性和有效性的考慮，監(jiān)管方的審核更加趨于謹(jǐn)慎；另一方面，持續(xù)的新冠疫情對(duì)藥品審批中現(xiàn)場(chǎng)檢查等環(huán)節(jié)的影響無(wú)法避免。

01 首款自主研發(fā)CAR-T出海，重磅新藥延期上市

此前，Cilta-cel的出海歷程一直較為順利。

2020年12月21日，傳奇生物與合作伙伴楊森公司（Janssen）宣布，向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交生物制劑許可證申請(qǐng)（BLA），用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

而在更早前的2017年12月，傳奇生物便與美國(guó)楊森達(dá)成全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Cilta-cel。美國(guó)楊森向傳奇生物支付3.5億美元首期付款及后續(xù)里程碑付款，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)中國(guó)藥企對(duì)外許可首付款最高金額記錄。后期楊森還將在研發(fā)、生產(chǎn)、管理和銷(xiāo)售里程碑達(dá)成時(shí)向傳奇生物支付相關(guān)款項(xiàng)。

在同年召開(kāi)的ASCO大會(huì)上，傳奇生物報(bào)告了一項(xiàng)正在中國(guó)進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示35名既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在接受傳奇生物科技試驗(yàn)性抗BCMA CAR-T細(xì)胞（LCAR-B38M）治療后2個(gè)月獲得臨床緩解，客觀緩解率達(dá)到100%。

Cilta-cel突出的臨床結(jié)果，讓來(lái)自中國(guó)的傳奇生物脫穎而出，成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的一匹黑馬。2020年6月，傳奇生物在美國(guó)納斯達(dá)克證券交易所成功上市，成為“中國(guó)CAR-T海外上市第一股”，Cilta-cel也成為最有可能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品。

FDA此前對(duì)Cilta-cel明確的PDUFA 日期是2021年11月29日。根據(jù)美國(guó)國(guó)會(huì)1992年制定的《處方藥使用者付費(fèi)法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），F(xiàn)DA向生產(chǎn)藥品的廠商收取費(fèi)用，從而提高藥物的審評(píng)效率。FDA就每一項(xiàng)申請(qǐng)?jiān)O(shè)置一個(gè)審批截止日期，在此之前FDA必須做出其審評(píng)決定，包括批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或補(bǔ)充資料。

但在Cilta-cel距離上市“一步之遙”的時(shí)刻，F(xiàn)DA做出了延期處理，根據(jù)傳奇生物發(fā)布的公告，F(xiàn)DA的延期原因是：監(jiān)管方“需要更多時(shí)間審查更新信息”。

02 FDA為何延遲PDUFA日期？

新藥上市前延遲審批，在FDA歷史上并不少見(jiàn)。

艾伯維（AbbVie）的“炸彈級(jí)”免疫藥物修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）、阿斯利康用于治療慢性腎病貧血患者的愛(ài)瑞卓（羅沙司他）等諸多重磅藥物均曾經(jīng)歷延期。而據(jù)《財(cái)健道》了解，一般而言，F(xiàn)DA推遲PDUFA 日期可能有三種情況。

一是要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)，包括臨床數(shù)據(jù)/非臨床數(shù)據(jù)。

二是要求補(bǔ)充信息，指的是除數(shù)據(jù)以外的其他重要信息。而對(duì)于補(bǔ)充信息FDA需要額外時(shí)間進(jìn)行審查。此前BMS的CAR-T療法liso-cel的兩度延期亦是相似情況，而其目前已成功上市。

三是數(shù)據(jù)本身有問(wèn)題，F(xiàn)DA否決受理。羅沙司他當(dāng)時(shí)便是因?yàn)榇鄹呐R床數(shù)據(jù)，被FDA要求進(jìn)一步澄清數(shù)據(jù)分析，該藥物至今未能在美國(guó)獲批。

從傳奇生物公告提供的信息來(lái)看，F(xiàn)DA并沒(méi)有提出任何額外的臨床數(shù)據(jù)要求，僅強(qiáng)調(diào)了需要更多時(shí)間對(duì)新提交的信息進(jìn)行審查。盡管2021年5月Cilta-cel因其優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)所顯示的出色療效被FDA給予BLA優(yōu)先審評(píng)資格，F(xiàn)DA仍未因此放寬審查的標(biāo)準(zhǔn)和尺度。

可以推測(cè)的是，一方面，細(xì)胞療法屬于前沿新興醫(yī)療技術(shù)，細(xì)胞藥物的特殊性帶來(lái)的審查的復(fù)雜性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)藥物，每一個(gè)環(huán)節(jié)慎之又慎，不容有失。隨著申請(qǐng)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品不斷增多，基于對(duì)保障安全性和有效性的考慮，監(jiān)管方的審核更加趨于謹(jǐn)慎。

另一方面，新冠疫情因素似乎也成為2020年以來(lái)新藥上市審批延期的重要原因。首先，F(xiàn)DA的監(jiān)管審核資源必須優(yōu)先向新冠治療相關(guān)藥物和疫苗等傾斜；其次，審查程序中一些需要現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)的環(huán)節(jié)也因?yàn)槁眯邢拗频炔豢杀苊獾赜龅阶璧K。

此前BMS針對(duì)CAR-T療法推遲審批發(fā)表的聲明顯示，原因是“由于與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行相關(guān)的旅行限制，F(xiàn)DA無(wú)法在當(dāng)前的審查周期內(nèi)對(duì)位于德克薩斯州的第三方生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。因此，F(xiàn)DA將推遲對(duì)BLA的行動(dòng)，直至檢查完成?！?/p>

由此可以看出，對(duì)監(jiān)管方而言，無(wú)論對(duì)于生物創(chuàng)新藥還是傳統(tǒng)藥物，藥物的安全性和有效性始終是產(chǎn)品上市審批過(guò)程中關(guān)注的焦點(diǎn)。

03 總緩解率98%，復(fù)發(fā)難治MM患者的希望

FDA此次延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，也就是說(shuō)，Cilta-cel的臨床試驗(yàn)結(jié)果還是被FDA認(rèn)可的。

作為一種靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法，Cilta-cel用于治療多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myeloma，簡(jiǎn)稱(chēng)MM）。MM是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，傳統(tǒng)療法難以治愈且大多數(shù)患者復(fù)發(fā)，29%的患者在確診后一年內(nèi)死亡。

數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)每年有超過(guò)3.2萬(wàn)例新發(fā)病例，全球約有16萬(wàn)例?；颊咧形簧嫫诩s為5年，大多經(jīng)過(guò)4線及以上治療。這意味著，MM患者仍有巨大的臨床需求未被滿(mǎn)足。

而CAR-T療法的出現(xiàn)，為復(fù)發(fā)難治的MM患者打開(kāi)了一扇新的生命窗口。與過(guò)去的口服、注射藥物或化療方案不同，它是直接提取患者自身的免疫T細(xì)胞，將其在體外進(jìn)行改造，大量復(fù)制后再輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目的。

根據(jù)傳奇生物今年6月1日公布的最新研究進(jìn)展，在先前接受過(guò)多種療法（過(guò)度預(yù)治療）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中，Cilta-cel的多項(xiàng)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)顯示出卓越的抗癌活性。

在中位18個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪中，其客觀緩解率（ORR）達(dá)到了98%，即98%的患者均有效果。其中，80%的患者達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解（SCR），有66%的患者存活且疾病無(wú)進(jìn)展。

事實(shí)上，經(jīng)過(guò)兩次BLA申請(qǐng)與審評(píng)，在今年3月27日FDA批準(zhǔn)了由BMS和Bluebird合作開(kāi)發(fā)的，首款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T療法 Abecma（ide-cel），用于接受過(guò)4種以上療法后復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，而該藥物的總緩解率（ORR）為72%，28%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解。

目前，傳奇生物Cilta-cel在中國(guó)的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展當(dāng)中，并獲得了中、美、歐三地“突破性治療藥物”/優(yōu)先審批藥物認(rèn)定。

據(jù)10月18日傳奇生物在其首屆研發(fā)日公布的Cilta-cel的最新臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，Cilta-cel已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，在接受過(guò)1-3種前期療法治療的MM患者中評(píng)估Cilta-cel的效力，同時(shí)兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，旨在評(píng)估Cilta-cel作為一線療法和二線療法治療MM患者的潛力。

圖/傳奇生物研發(fā)管線

在此次傳奇生物的公告中，其首席執(zhí)行官兼首席財(cái)務(wù)官黃穎博士談到：“我們和合作伙伴Janssen將與FDA保持密切合作，以促進(jìn)對(duì)Cilta-cel的BLA進(jìn)行有效和徹底的審查，我們堅(jiān)定地相信Cilta-cel將為復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)希望，我們致力于盡快為全球患者提供這種療法?！?/p>

如果在后續(xù)審批順利的情況下，Cilta-cel將有望成為繼Abecma之后，全球第二個(gè)靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法，并有望成為進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。

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