文丨陳根

當(dāng)前，新藥研發(fā)正面臨著成本高企、收益率下降的雙重困境，而人工智能是否能解放新藥研發(fā)的艱難景況，還是個(gè)謎題。

眾所周知，一款新藥的研發(fā)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)大、周期長、成本高的艱難歷程。國際上有一個(gè)傳統(tǒng)的“雙十”說法——10年時(shí)間，10億美金，才可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，大約只有10%新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期，最終只有更小比例的藥物分子可以上市，甚至有人將這個(gè)過程形容為“死亡之谷”。

2017年德勤發(fā)布的報(bào)告指出，成功上市一個(gè)新藥的成本從2010年的11.88億美元已經(jīng)增加到20億美元。而2017年全球TOP12制藥巨頭在研發(fā)上的投資回報(bào)率低到3.2%，處于8年來的最低水平。面對投入越來越高的制藥領(lǐng)域，人工智能作為一種新興技術(shù)，被視為新藥研發(fā)實(shí)現(xiàn)降本增效的重要方式之一。

然而，人們寄希望于人工智能，但至今，似乎未聽到什么突破性的結(jié)果。早在1981年就被《Discovery》雜志看好的人工智能新藥研發(fā)——“化學(xué)家們再也不用整周、甚至是整月地呆在實(shí)驗(yàn)室，去測試那些計(jì)算機(jī)認(rèn)為難以成功的分子”——為什么在40年后依然步伐緩慢？傳統(tǒng)制藥與機(jī)器制藥的明天又在哪里？

傳統(tǒng)制藥的窮途末路

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高速發(fā)展拯救了越來越多的生命，但一個(gè)不可否認(rèn)的事實(shí)是，當(dāng)前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已研發(fā)出的藥物，與現(xiàn)存的疾病數(shù)目相比，依然是九牛一毛。有許多疾病至今無藥可治，而新的病毒又層出不窮。

制藥業(yè)是危險(xiǎn)與迷人并存的行業(yè)，昂貴且漫長。一款新型藥物的推出，需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和審批上市等多階段，而這往往需要耗費(fèi)十幾年乃至數(shù)十年的時(shí)間，以及數(shù)十億美元的成本。即便如此，其失敗率依然高達(dá)90%以上。

通常，一款藥物的研發(fā)可以分為藥物發(fā)現(xiàn)和臨床研究兩個(gè)階段。在藥物發(fā)現(xiàn)階段，需要科學(xué)家先建立疾病假說，發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)化合物，再是展開臨床前研究。其中，僅發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)、設(shè)計(jì)化合物環(huán)節(jié)，就障礙重重，包括苗頭化合物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、候選化合物的確定、合成等，每一步都面臨高淘汰率。

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s?disease，AD），俗稱老年癡呆，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在1906年由一位德國醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)并且報(bào)道。阿爾茨海默癥臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙和語言障礙等，出現(xiàn)失語、失用、失認(rèn)等病癥表現(xiàn)，就像是記憶的橡皮擦，一點(diǎn)點(diǎn)擦去患者與其家人、朋友的記憶。

遺憾的是，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默癥的方法。也就是說，我們等待了100年，還是沒有找到更好的藥。2019年，國際阿爾茨海默病協(xié)會估計(jì)全球有超過5000萬人患有阿爾茨海默癥，到2050年，這一數(shù)字將飆升至1.52億。沒有可以治療阿爾茨海默癥的藥，就意味著2050年，這1.52億人群仍要遭受阿爾茨海默癥的困擾。

《Nature》在2017年發(fā)表了題為The?drug-maker’s?guide?to?the?galaxy的文章，文章指出：經(jīng)過化學(xué)家的分析，在整個(gè)化學(xué)空間里面，人們可以找到的藥物分子的個(gè)數(shù)，可能性是10的60次方。

要知道，太陽系里面所有的原子加到一起，數(shù)量大概也只有10的54次方。更不用說在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室里，通過傳統(tǒng)的藥物篩選辦法能夠接觸到的分子數(shù)量，大概僅有10的11次方。11和60，這兩個(gè)數(shù)字中間，就是橫亙在一款新藥走向臨床道路的巨大天塹。

并且，一種藥物，即便是經(jīng)過成千上萬種化合物的篩選，也僅有幾種能順利進(jìn)入最后的研發(fā)環(huán)節(jié)，大約只有10%新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期，最終只有更小比例的藥物分子可以上市。在這樣的篩選比例下，無怪投資人將新藥“從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段”描述為“死亡之谷”。

并且，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精進(jìn)，其所研發(fā)新藥的難度也日益提升。一方面，2017年全球TOP12制藥巨頭在研發(fā)上的投資回報(bào)率僅有3.2%，處于8年來的最低水平。過去公認(rèn)的高投入和高回報(bào)，似乎落到了低谷。另一方面，全球新藥管線中處于后期階段的項(xiàng)目越來越少，2016年尚有189個(gè)III期項(xiàng)目，2017年則落到159個(gè)III期項(xiàng)目。傳統(tǒng)的制藥似乎已經(jīng)走到窮途末路。

開啟制藥行業(yè)的新篇章

面對傳統(tǒng)制藥行業(yè)高成本、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的困境，人工智能作為一種新興技術(shù)，被寄予希望成為擰動這一難題的好鑰匙。

事實(shí)上，人工智能進(jìn)發(fā)制藥并不是近來才有的事情。1981年的《Discovery》雜志就已經(jīng)清楚地解釋了計(jì)算機(jī)對于制藥業(yè)的重要性：“平均下來，醫(yī)藥公司每篩選出的8000個(gè)藥用分子中，只有1款能最終問世。計(jì)算機(jī)有望能提高這個(gè)比例——化學(xué)家們再也不用整周、甚至是整月地呆在實(shí)驗(yàn)室，去測試那些計(jì)算機(jī)認(rèn)為難以成功的分子?！?/p>

幾個(gè)月后，《財(cái)富》雜志的封面則對計(jì)算機(jī)輔助的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了專題報(bào)道，并稱這項(xiàng)技術(shù)為“下一次工業(yè)革命”。人工智能被制藥業(yè)寄予顛覆性的期望并不是沒有原因的，面對似乎已經(jīng)走到窮途末路的傳統(tǒng)制藥，用人工智能制藥無疑是實(shí)現(xiàn)制藥業(yè)降本增效的重要方式之一。

一方面，人工智能可以幫助尋找疾病、基因和藥物之間的深層次聯(lián)系，以降低高昂的研發(fā)費(fèi)用和失敗率。基于疾病代謝數(shù)據(jù)、大規(guī)?；蚪M識別、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)，人工智能可以對候選化合物進(jìn)行虛擬高通量篩選，尋找藥物與疾病、疾病與基因的鏈接關(guān)系，提升藥物開發(fā)效率，提高藥物開發(fā)的成功率。

具體而言，科研人員可以使用人工智能的文本分析功能搜索并剖析海量文獻(xiàn)、專利和臨床結(jié)果，找出潛在的、被忽視的通路、蛋白、機(jī)制等與疾病的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提出新的可供測試的假說，從而找到新機(jī)制和新靶點(diǎn)。

漸凍人癥（ALS）就是由特定基因引起的一類罕見病，而IBMWatson使用人工智能技術(shù)來檢測數(shù)萬個(gè)基因與ALS的關(guān)聯(lián)性，成功發(fā)現(xiàn)了5個(gè)與ALS相關(guān)的基因，推進(jìn)了人類對漸凍人癥的研究進(jìn)展（此前醫(yī)學(xué)已發(fā)現(xiàn)了3個(gè)與ALS相關(guān)基因）。

目前，人工智能算法模型被諸多學(xué)者提出，隨著藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的高速累積和數(shù)字化轉(zhuǎn)型，以及人工智能技術(shù)的加速發(fā)展，決策樹（DT）、隨機(jī)森林（RF）和支持向量機(jī)（SVM）等機(jī)器學(xué)習(xí)模型以及深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（FNN）等深度學(xué)習(xí)算法逐漸被應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。

另一方面，工智能可以虛擬篩選候選藥物，幫助科研人員高效找到活性較高的化合物，提高潛在藥物的篩選速度和成功率。人工智能可以通過模擬小分子化合物的藥物特性，在較短時(shí)間內(nèi)挑選出最佳模擬化合物進(jìn)行合成試驗(yàn)，大幅提高化學(xué)合成路線設(shè)計(jì)速度，以降低操作成本。

比如，美國Atomwise公司使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AtomNet來支持基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)輔助藥品研發(fā)，通過人工智能分析藥物數(shù)據(jù)庫模擬研發(fā)過程，預(yù)測潛在的候選藥物，評估新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測藥物效果。

當(dāng)前，人工智能已經(jīng)實(shí)現(xiàn)在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)自上游到下游的投入使用，且虛擬篩選、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)等部分應(yīng)用場景也能夠?yàn)槠髽I(yè)帶來實(shí)際收益。新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，越來越多的生物醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)通過將其業(yè)務(wù)與人工智能結(jié)合來完成創(chuàng)新突破，在新藥開發(fā)、生產(chǎn)運(yùn)營，甚至商業(yè)戰(zhàn)略中都有所應(yīng)用。

今年3月，總部位于中國香港的國際知名AI制藥公司Insilico Medicine（英矽智能）就宣布，他們通過人工智能發(fā)現(xiàn)了治療肺纖維化的新靶點(diǎn)，然后從無到有設(shè)計(jì)了一個(gè)新的藥物分子來靶向這個(gè)靶點(diǎn)。這也是全球首次利用人工智能發(fā)現(xiàn)新機(jī)制特發(fā)性肺纖維化藥物。

這一突破標(biāo)志著業(yè)界首次對人工智能發(fā)現(xiàn)的藥物進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證，并將其用于新藥研發(fā)，直至候選化合物的臨床前研究。而且，整個(gè)研發(fā)過程只花了不到18個(gè)月的時(shí)間和大約200萬美元，刷新了速度和最低成本記錄，在大大加快和推進(jìn)臨床前開發(fā)的同時(shí)，節(jié)約了大量藥物發(fā)現(xiàn)成本。

AI制藥，步伐緩慢

當(dāng)然，人們雖然寄希望于人工智能，但人工智能所獲得的突破與人們對人工智能報(bào)以的高漲的熱情似乎并不成正比。計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)新藥的程序已經(jīng)存在了好幾十年，但在醫(yī)藥行業(yè)，研發(fā)產(chǎn)出率非但沒有上升，反而還逐年下降。藥物發(fā)現(xiàn)的時(shí)間沒有縮短，成本也沒有變得更低。

這并不是說這些程序阻礙了新藥的研發(fā)，而是說它們尚未給行業(yè)帶來大幅的可喜改觀。四十年來，人工智能在制藥行業(yè)前進(jìn)的步伐依然緩慢。新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)數(shù)不勝數(shù)，人工智能可以解決的部分實(shí)在有限。

這背后涉及到至少兩方面的原因。一方面，當(dāng)今的人工智能存在其固有局限。對于目前的人工智能來說，其主要還是通過在數(shù)據(jù)中尋找模式來學(xué)習(xí)的。通常，輸入的數(shù)據(jù)越多，人工智能就越智能。這也意味著，這些數(shù)據(jù)也具有限制了人工智能制藥的可能。

要實(shí)現(xiàn)超自然的性能，一般來說，必須輸入模擬特定行為的高質(zhì)量數(shù)據(jù)對系統(tǒng)進(jìn)行訓(xùn)練。這在圍棋等游戲中容易實(shí)現(xiàn)，每一步都有明確的參數(shù)，但在不太可預(yù)測的現(xiàn)實(shí)生活場景中則要困難得多。這也令人工智能在應(yīng)用到現(xiàn)實(shí)場景的過程中，經(jīng)常會遇到困難。

疫情期間，在法國、美國和英國等地，人工智能之所以也未能支持政府建立有效的接觸者追蹤系統(tǒng)的努力，很大一部分原因就是缺少必要的“原料”：在英國，由于缺乏系統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集來追蹤和溯源新冠病例，在短期內(nèi)幾乎不可能使用人工智能技術(shù)實(shí)施接觸者追蹤干預(yù)。

在我國，醫(yī)藥大數(shù)據(jù)也存在數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)體系不完整、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)共享機(jī)制不完善等問題。諸如病歷、隨訪記錄目前還很難標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化；國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚，原始數(shù)據(jù)積累有限；國內(nèi)藥品數(shù)據(jù)存儲分散，存儲格式不一，完整藥物數(shù)據(jù)獲取比較困難；新藥研發(fā)領(lǐng)域的核心數(shù)據(jù)來源于藥企，考慮到商業(yè)機(jī)密的問題，企業(yè)不愿公開核心數(shù)據(jù)。醫(yī)藥數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量成為人工智能在制藥行業(yè)發(fā)展的主要障礙。

另一方面，我們不得不充滿敬畏地說，生物是一個(gè)非常復(fù)雜的體系。理論上能起效的新分子，在人體中可能有毒性，可能有脫靶效應(yīng)，可能有副作用，可能與其他分子發(fā)生復(fù)雜的反應(yīng)。更何況，沒有兩名患者的身體特征完全一致，這進(jìn)一步增加了藥物研發(fā)的復(fù)雜程度。事實(shí)上，人工智能再具有潛力，也只能是作為工具存在，我們不必神話它。

上個(gè)世紀(jì)的人類基因組計(jì)劃是一個(gè)偉大的計(jì)劃，是人類嘗試在分子層面上去理解人類生命是如何自我表達(dá)、代際之間怎么去溝通，人體如何通過遺傳物質(zhì)，讓一代人和下一代人進(jìn)行對話。這才有了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于堿基可以形成DNA的序列，然后DNA通過生物學(xué)的過程去指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成的了解?，F(xiàn)在，人工智能要扮演的，就是這樣的角色。

人類智慧所能做的，是嘗試?yán)斫馍飳W(xué)語言，嘗試?yán)斫饣瘜W(xué)語言，然后把這兩個(gè)語言合到一起，從而能夠找到和疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)最匹配的那個(gè)化學(xué)分子，最終治愈人體的疾病。而人工智能所要做的，就是和藥物化學(xué)家一起合作，來讓人類可以去發(fā)現(xiàn)更好的藥物。

制藥業(yè)就是這樣一個(gè)一路荊棘一路玫瑰的行業(yè)，危險(xiǎn)但迷人，昂貴且漫長。人工智能制藥作為一個(gè)新生的跨學(xué)科的復(fù)雜行業(yè)，每一天都需要面對復(fù)雜的問題。在人工智能探究新藥上，人們將會綜合化學(xué)、生物、計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等多個(gè)學(xué)科的經(jīng)驗(yàn)。如何實(shí)現(xiàn)如此多學(xué)科的彼此對話和彼此理解，也是人工智能研發(fā)新藥的未竟之路。

好在一切才剛開始。和任何一個(gè)新生的技術(shù)一樣，人工智能制藥也會經(jīng)歷一個(gè)成長爬坡期。未來，人工智能藥物研發(fā)將不再是生物醫(yī)藥行業(yè)中一個(gè)概念性技術(shù)，而是成為行業(yè)中非常核心的存在。

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